发现过氧化氢水平升高的肿瘤样本的荧光显微镜图像
学分:麻省理工学院 麻省理工学院的化学工程师开发了一种快速筛选化合物的方法，以确定它们对某些癌症的治疗潜力
通过基因工程传感器和高通量技术，他们的方法探测细胞内过氧化氢(H2O2)浓度的变化，这是一种被称为氧化剂的特殊分子
副教授哈德利·赛克斯以及埃丝特和哈罗德·E说:“一些肿瘤的调节途径依赖于H2O2水平的升高。”
艾顿化学工程系职业发展教授
“但是这种氧化剂浓度的进一步增加会导致程序性细胞死亡
“在研究人员对600种小分子化合物的筛选中，他们能够识别出那些选择性增加H2O2的化合物
其他研究工作使用了对不同种类的氧化剂不加区别地做出反应的探针，这使得很难精确地确定哪些化合物对这些特殊分子的影响最大
麻省理工学院的屏幕是第一个使用单一氧化剂的屏幕
这使得研究小组能够表征细胞对潜在药物的反应，并证明其中一些化合物在易感癌细胞系中激活H2O2介导的毒性
他们的研究发表在《细胞化学生物学》上
郝一宁和特洛伊
兰福德是第一批合著者
其他投稿人是化学工程专业的研究生孙金月
埃勒和赛克斯，前者在大学时就参与了这个项目
正在完成化学工程博士学位的郝说:“我们的工作有助于为高针对性的氧化剂铺平道路。”
“这些研究使我们朝着有效利用药物治疗不同患者的正确方向前进——个性化医疗背后的理念，”兰福德补充道，他现在是考恩公司的生物技术助理
编程性细胞死亡 过氧化氢属于一个叫做活性氧的分子家族，参与氧的代谢
赛克斯说:“它们被称为‘双重人格’分子。”
“它们是我们生存所需的所有东西的一部分——从空气中获取氧气，将其还原为水，为细胞产生能量——但活性氧浓度不受控制的时间过长会产生负面影响，例如干扰细胞内部的信号通路
" 当基因突变引发癌症时，有时过氧化氢等氧化剂会急剧增加，使细胞功能丧失
随着过氧化氢水平的上升，癌细胞释放抗氧化剂来控制它们
这是一个难以维持的代谢平衡，也是研究人员在寻求新的癌症疗法时希望利用的弱点
郝说:“我们的想法是，如果我们选择性地增加过氧化氢，这些受到压力的癌细胞将首先死亡。”
赛克斯补充说:“我们正在寻找对癌症的影响比对其周围健康组织的影响更大的分子弱点。”
抗癌药物已经出现，其目的是通过直接提高细胞的氧化剂水平或破坏抗氧化系统来对这些过氧化氢机制起作用
但是它们并不一致
如果没有一种万无一失的方法来检测药物治疗前后癌细胞中的过氧化氢，精确治疗仍然遥不可及
兰福德和赛克斯在2018年设计的生物传感器解决了这个问题
它使用一种叫做过氧化还原酶-2的酶，可以记录过氧化氢水平的变化
兰福设计了这种传感器，当它与过氧化氢反应时，会发出荧光
“我们想以一种实用的方式使用这种传感器，我们想，‘还有什么比高通量屏幕更好的方法，利用隔壁科赫综合癌症研究所的抗癌化合物库？’”兰福说
“我们从他们的收集物中取出这些小分子，并系统地将它们添加到包含我们传感器的癌细胞中
" 她说，赛克斯特意决定服用“已经获得FDA批准且对人体安全”的化合物，包括一些此前作为抗癌药物进行研究的化合物
问题是，如果有的话，哪一种能有效地提高研究小组收集的人类癌细胞系中过氧化氢的浓度
点火 当他们运行他们的屏幕时，研究人员寻找探针的红色荧光，这是药物与细胞相互作用后过氧化氢水平增加的信号
确实有过这样的撞击，但是在数据分析中，郝发现“这些信号中有很多高得离谱，超出了传感器的范围
" 研究人员进行了第二轮测试，以确保信号确实反映了过氧化氢水平的变化
在浏览候选药物库后，研究人员不仅找到了调节特定癌细胞中过氧化氢的化合物，还将其中一些化合物与细胞死亡联系起来
有惊喜
一种抗真菌药SMER3提高了过氧化氢的水平
“这是我们遇到的最令人兴奋的一次，”赛克斯说
“它能杀死酵母，并能有效杀死部分癌症
" 他们研究的另一个标题是:一种以提高氧化剂水平而闻名的主要抗癌药物在他们的屏幕上失败了
“顺铂没有诱导过氧化氢，”赛克斯说
“也许它会诱发其他氧化剂，但不是这种在一部分癌症中驱动死亡反应途径的氧化剂
" 他们的工作已经催生了新的企业
赛克斯正与波士顿的一名临床医生合作，该医生专门研究已知易受活性氧缺陷影响的癌症，如结肠癌
作为论文研究的一部分，兰福德在结肠癌细胞上测试了SMER3
“它能非常有效地杀死某些细胞株，”郝说，“我们想更好地了解它，了解它是否安全，以及它具体针对哪些细胞途径。”
" 赛克斯说，接下来的步骤包括转移到带有患者衍生癌症的动物模型上，并最终转移到患者群体上
除了过氧化氢，赛克斯还设想利用其他分子来完成细胞中的关键功能，这些分子也可能成为有效的抗癌目标
“活性氮和硫物种也可能同样重要，值得探索
"
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