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宾夕法尼亚大学医学院的研究人员在了解一种常见的、令人困惑的、通常是致命的心脏疾病——扩张型心肌病(DCM)的生物学方面取得了重大进展，这种疾病的特征是心脏扩大，功能逐渐下降，其原因除了心血管疾病之外
据估计，DCM至少影响到美国数十万人
最大的单一已知原因，估计占病例的10%到20%，涉及编码一种叫做titin的关键心肌蛋白的基因突变
Titin(发音为“泰坦”)是蛋白质中的一个巨人，不幸的是，它的巨大使得它很难研究
因此，titin突变如何导致DCM在很大程度上一直是个谜
但是今天在《科学转化医学》杂志上报道他们发现的宾大医学研究人员使用了一系列复杂的方法来克服通常的技术障碍
他们发现，DCM患者的titin突变导致心肌细胞的两个关键异常:正常长度的titin短缺，以及突变的截短的titin片段的积累——这表明这两种异常都有可能导致DCM的心脏功能障碍
“这些发现改变了我们对这种遗传形式的DCM的看法，并为我们寻找未来可能的治疗方法提供了新的方向，”该研究的合著者Zoltan·阿朗尼博士说
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宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心脏病学教授塞缪尔·贝勒特说
阿兰尼的资深作者之一是本杰明·L
普罗瑟博士
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，生理学副教授
非常需要针对DCM的疾病特异性治疗，因为这种疾病既常见又致命
它通常会在几年内导致心力衰竭，只有大约一半的扩张型心肌病患者在确诊后活了五年
许多幸存下来的人是通过接受心脏移植来做到这一点的
然而，由于缺乏对DCM潜在生物学的了解，开发一种有效的疗法是一个真正的挑战
怀孕、酒精和其他娱乐药物的使用、某些类型的感染和基因突变都与DCM有关——有迹象表明，在许多情况下，多种因素的组合会引发这种疾病——但大多数个案的确切原因尚不清楚
甚至titin基因突变引起DCM的机制也不清楚
原则上，这些致病突变为研究人员提供了一个发现DCM产生细节的机会
实际上，受影响的蛋白质titin是生物学中已知的最大的蛋白质——比许多其他普通蛋白质大数百倍——其大小使得研究变得异常困难
特别是，先前的研究无法确定DCM患者中的tit in突变是否通过突变titin蛋白的一些直接毒性作用引起心脏病，或者是由于正常titin蛋白的缺乏
在新的研究中，阿朗尼和他的同事解决了这个问题，并找到了支持这两种机制的证据
开创性的研究 常与DCM相关的titin突变位于titin编码基因TTN，在TTN被称为截短型变异体，或TTNtvs
我们基因组中的大多数基因是成对遗传的，一个来自母亲，一个来自父亲，患有TTNtvs的DCM患者通常有一个正常的TTN拷贝和一个异常拷贝
阿雷尼和他的同事们检查了184颗在移植过程中从扩张型心肌病患者身上取出的衰竭心脏，作者之一肯尼斯·马古利斯医学博士是宾夕法尼亚大学心力衰竭/移植研究主任和医学与生理学教授
研究人员在22个心脏中发现了TTNtv，并通过一套创新的技术，检测到了大量截短的titin片段，尽管之前对TTNtv心脏的研究没有发现它们
这一发现再次揭示了这些碎片通过伤害心肌细胞而导致扩张型心肌病的可能性
在另一项新的发现中，研究人员确定，在含有TNtv的心肌中，正常的titin水平要低30%左右，这表明正常titin的缺乏也可能是疾病的一个促成因素
这项研究产生了许多其他的发现，比如DCM的严重程度似乎不取决于titin受TTNtv突变影响的部分
总之，这项研究代表了这一领域的一次飞跃——它让研究人员沿着许多新的研究路线前进，最终可能产生第一个DCM特异性治疗
“例如，如果事实证明这些切碎的titin蛋白是导致麻烦的主要原因，我们会想设计疗法来去除这些蛋白，”Arany说
“有了这些发现，我们正朝着不同的方向努力
"
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