研究人员使用免疫荧光技术拍摄了这张肿瘤图像，该技术允许他们用荧光标记的抗体或染料对组织切片进行染色
蓝色表示细胞核，绿色表示肿瘤区域，红色是T细胞的标志
荣誉:艾伦·托里斯-梅希亚 非小细胞肺癌是人类最常见的肺癌类型
一些非小细胞肺癌患者接受了一种叫做免疫检查点阻断(ICB)的疗法，这种疗法通过重新激活被称为T细胞的免疫细胞亚群来帮助杀死癌细胞，这些细胞已经“耗尽”并停止工作
然而，只有大约35%的非小细胞肺癌患者对ICB疗法有反应
麻省理工学院生物系的Stefani Spranger实验室探索了这种耐药性背后的机制，目标是激发新的疗法来更好地治疗非小细胞肺癌患者
在10月10日发表的一项新研究中
29在《科学免疫学》杂志上，由斯普拉格实验室博士后布兰登·霍顿领导的一个小组揭示了导致T细胞对ICB无反应的原因，并提出了一个可能的解决方案
科学家们一直认为，肿瘤内部的条件决定了T细胞何时停止工作，并在过度刺激或长时间工作以对抗肿瘤后变得疲惫不堪
这就是为什么医生开出ICB来治疗癌症——ICB可以激活肿瘤内衰竭的T细胞
然而，霍顿的新实验表明，一些抗ICB的T细胞甚至在进入肿瘤之前就停止了工作
这些T细胞实际上并没有耗尽，而是由于在淋巴结中发生的T细胞活化过程中早期出现的基因表达变化而变得功能失调
一旦被激活，T细胞就会分化成特定的功能状态，这可以通过它们独特的基因表达模式来区分
“导致ICB抵抗的功能失调状态是在T细胞进入肿瘤之前出现的，这种观点很新颖，”斯普兰格说
琳达·B
斯特恩职业发展教授，科赫癌症综合研究所成员，该研究的资深作者
她说:“我们表明，这种状态实际上是一种预设状态，T细胞在进入肿瘤之前就已经对治疗没有反应了。”
因此，她解释说，通过使肿瘤内衰竭的T细胞恢复活力的ICB疗法不太可能有效
这表明，将ICB疗法与针对不同T细胞的其他免疫疗法相结合，可能是帮助免疫系统对抗这部分肺癌的更有效方法
为了确定为什么一些肿瘤对ICB耐药，霍顿和研究小组研究了非小细胞肺癌鼠模型中的T细胞
研究人员对反应性和非反应性T细胞的信使核糖核酸进行了测序，以确定T细胞之间的任何差异
在科赫研究所前沿研究项目的部分支持下，他们使用了一种叫做Seq-Well的技术，该技术是在科赫研究所成员J
雷蒙德·爱
(1921)和海伦·E
圣
洛朗化学工程教授，该研究的合著者
该技术允许对单细胞进行快速基因表达谱分析，这使得斯朗格和霍顿能够非常细致地观察他们所研究的T细胞的基因表达模式
序列-很好地揭示了反应性和非反应性T细胞之间不同的基因表达模式
这些差异是在T细胞呈现其特殊功能状态时决定的，可能是ICB抗性的潜在原因
现在，霍顿和他的同事对为什么一些T细胞对ICB没有反应有了可能的解释，他们决定看看他们是否能帮助ICB抗性T细胞杀死肿瘤细胞
当分析无反应性T细胞的基因表达模式时，研究人员注意到这些T细胞对某些细胞因子受体的表达较低，这些细胞因子是控制免疫系统活性的小蛋白质
为了抵消这一点，研究人员用额外的细胞因子治疗小鼠模型中的肺部肿瘤
结果，以前无反应的T细胞能够对抗肿瘤——这意味着细胞因子疗法可以预防甚至逆转功能障碍
对人类患者进行细胞因子治疗目前并不安全，因为细胞因子会引起严重的副作用以及一种被称为“细胞因子风暴”的反应，这种反应会导致严重的发烧、炎症、疲劳和恶心
然而，正在努力找出如何安全地给特定肿瘤施用细胞因子
将来，斯普拉格和霍顿怀疑细胞因子疗法可以和ICB联合使用
霍顿说:“这有可能转化为一种疗法，可以提高非小细胞肺癌的治疗反应率。”
斯普朗格同意这项工作将有助于研究人员开发更具创新性的癌症疗法，特别是因为研究人员历来关注的是T细胞衰竭，而不是T细胞功能状态在癌症中可能发挥的早期作用
她说:“如果T细胞在早期功能失调，ICB就不会有效，我们需要跳出框框思考。”
“有更多的证据表明，T细胞的功能状态实际上在癌症治疗中非常重要，其他实验室现在也显示了这一点
对斯朗格来说，这意味着细胞因子疗法对ICB以外的非小细胞肺癌患者来说“可能是一种治疗途径”
杰弗里·青石
W
加州大学旧金山分校代谢和内分泌学杰出教授玛丽·玛格丽特·克劳森也同意这一观点，她没有参与这篇论文
“这项研究提供了一个潜在的机会，用适当的联合疗法‘拯救’非小细胞肺癌无应答患者的免疫力，”他说
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