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虚拟现实(VR)技术使科学家能够创建物体的3D模型，然后虚拟地进入“内部”环顾四周，以更好地理解其结构和功能
这是能源部橡树岭国家实验室(ORNL)的研究人员对导致新冠肺炎大流行的新型冠状病毒病毒所做的研究
该团队使用中子和x光绘制了冠状病毒内部结构的一部分，以创建一个精确的三维模型
具体来说，科学家绘制了主要蛋白酶(Mpro)的图谱，这是一种参与病毒复制的酶，他们在其中添加了一种使用高速计算机筛选发现的初步小分子
利用虚拟现实技术来观察酶模型，科学家们实际上通过修改结构来构建不同的小分子，看看是否有任何新设计的化合物能够适合或结合到Mpro酶表面的关键位点
足够强的结合可以抑制或阻断这种酶的功能，这对于阻止病毒在新冠肺炎患者中繁殖至关重要
为了确定特定化学修饰对19种候选抑制剂与Mpro酶结合紧密程度的影响，研究小组合成了每种抑制剂分子，并测量了它们的结合强度
结合越强，抑制剂就越能有效地阻断酶的功能和病毒的复制
其中一种测试抑制剂，标记为HL-3-68，与其他测试抑制剂相比，显示出更好的结合和抑制Mpro功能的能力
这项名为“与新型冠状病毒主要蛋白酶的S1和S2亚位点结合的抑制剂的结构、电子和静电决定因素”的研究细节发表在《药物化学杂志》上
“我们的研究旨在更好地理解分子如何在Mpro酶的活性位点结合，Mpro酶在新型冠状病毒复制中起着关键作用，”主要作者Daniel Kneller说
“在测试我们设计的分子的过程中，我们发现了一个含有单个额外氯原子的分子，它显示出更强的抑制Mpro的能力
这种新颖的化学结构不同于国际社会以前研究过的结构，它可能为对抗新型冠状病毒病毒开辟新的研究途径
" Mpro酶上的活性位点对其他类型的冠状病毒来说是常见的，似乎不容易变异——这为设计一种针对多种新型冠状病毒变异体和其他冠状病毒的抗病毒治疗提供了可能
同样重要的是，活性位点不同于人类酶中已知的位点，这将最大限度地减少可能导致患者副作用的意外结合的可能性
Mpro酶样品的x光测量和生产由结构和分子生物学中心利用ORNL散裂中子源的设施和高通量同位素反应堆(HFIR)的资源进行
抑制剂候选物是由CNMS纳米材料科学中心大分子纳米材料组的合著者回力和彼得·博纳森合成的
“这项研究结合了过多的生物物理、生物化学和分子生物学方法，包括虚拟现实辅助结构分析和小分子构建，汇集了来自ORNL各地、阿贡国家实验室、国家卫生研究院和田纳西大学诺克斯维尔分校的科学家
该研究的合作性质使我们能够揭示小分子抑制剂在与酶结合时必须遵守的规则，以便在药物设计和开发的漫长过程中用于进一步的步骤，”相应的作者Andrey Kovalevsky说
联合通讯作者彼得·博纳森补充道，“这是一个新的令人兴奋的CNMS项目，它利用了我们为用户合成定制有机分子的专业知识
对于这个项目，我们一次向我们的SNS同事提供了几个候选分子
当关于分子作为抑制剂有效性的结果出来时，研究小组将讨论对分子结构进行什么样的调整
然后我和辉会回到实验室制造这些新的候选抑制剂
" 这项研究还揭示了Mpro酶根据其结合的抑制剂分子的大小和结构，改变其形状并将电荷从正变为负，或从负变为正的能力
当开发有效的抑制剂分子时，这些特征对于理解是很重要的
对于中子散射研究，科学家们使用了SNS的大分子中子衍射仪(MaNDi)，因为它能够从团队必须处理的相对较小的样本中收集数据
合著者莱顿·科茨说:“由于与新型冠状病毒病毒相关的研究的紧迫性，我们只能培养出相对较小的Mpro酶样本。”
“由于较小的样品散射中子很弱，这导致“噪声”中子数据，数据分析可能很困难
曼迪仪器中子束的时间结构使我们能够消除大部分噪声，从而提高信噪比，为我们提供更多有用的数据
" ORNL研究人员的下一步包括测试HL-3-68抑制剂的化学修饰，以确定是否有任何新设计的化合物能够比HL-3-68更好地抑制Mpro酶，并最终防止冠状病毒复制
与此同时，研究人员通过蛋白质数据库公开了他们的数据，以加快向世界科学界和医学界提供信息和帮助
当然，需要更多的研究和试验来验证任何抑制剂作为新冠肺炎疗法的有效性和安全性
然而，这项研究可以为其他科学家提供一个进行额外研究的机会，这将惠及全球数十亿人
该论文的其他合著者包括斯蒂芬妮·加兰妮、格温达林·菲利普斯、奥黛丽·拉贝、赖雨铭
韦斯，张秋，马克·阿
阿尔努德，奥斯汀·克莱德，马恒，阿尔温德·拉马纳森，科琳·B
玛莎·琼森
头，约翰·M
路易斯（号外乐团成员）
来自ORNL的休·奥尼尔在样品制备过程中提供协助
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