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路德维希癌症研究中心的一项研究发现了一种方法，通过这种方法，癌细胞可以将被称为巨噬细胞的免疫细胞从肿瘤的破坏者转化为其生长和存活的支持者
由路德维希·洛桑的何平治和博士后朱西·迪·康萨领导的这项新研究揭示，在皮肤癌黑色素瘤的小鼠模型中，肿瘤内巨噬细胞的这种转化是由癌细胞释放的脂肪分子或脂质推动的
这项发表在最新一期《自然免疫学》上的研究还确定了一些驱动肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)这种“两极分化”的关键事件和分子角色
Ho，Di Conza和他的同事表明，负责脂质的β-葡萄糖神经酰胺与TAMs上的受体结合，在被称为内质网(ER)的管状细胞器中引发应激反应
这反过来在细胞内引发了至少两个信号级联，驱动巨噬细胞中促进其转化的基因表达
该论文的第一作者迪·康萨(Di Conza)说:“除了揭示了一种以前未知的机制，即肿瘤通过这种机制操纵免疫系统以获得自身利益之外，我们的研究还发现了一些信号事件，这些信号事件可能被药物靶向，从而将巨噬细胞推回到癌症治疗的抗肿瘤表型。”
Ho，Di Conza和他的同事在开始这些研究时观察到，促肿瘤TAMs表现出两个奇怪的特征:比通常高的脂质含量和它们的er肿胀
肿胀通常是ER应激的标志，研究小组还检测到肿瘤前TAMs中应激反应蛋白水平升高
一种这样的蛋白质——最近与抑制其他免疫细胞功能相关的XBP1形式——似乎是使TAMs向肿瘤前状态或表型倾斜所必需的
这些观察与其他新出现的证据相吻合，即癌细胞中异常的脂质代谢导致抑制抗肿瘤免疫的肿瘤微环境中脂质的积累
迪康扎说:“我们知道，肿瘤中的代谢物不仅对塑造肿瘤的表型很重要，而且对驻留在肿瘤微环境中的免疫细胞也很重要。”
“因此，我们想知道癌细胞和巨噬细胞之间是否有代谢联系，告诉巨噬细胞变成坏人
" 研究小组通过从培养小鼠肿瘤细胞的条件培养基中去除脂质来测试这种可能性
这样做阻止了TAM转化为前肿瘤表型
接下来，研究小组试图确定引发TAM极化的特定脂质
具有讽刺意味的是，他们在这项艰巨的任务中得到了新冠肺炎大流行的帮助
在大流行封锁期间，迪·康扎无法进入实验室，他花了一些时间回顾了与脂质识别和结合相关的基因数据
在那里，她找到了新的线索
在巨噬细胞表面发现的一种脂质受体，被称为Mincle，当暴露在小鼠癌细胞生长的培养基中时，这种脂质受体非常活跃
Mincle可以诱导ER应激反应和巨噬细胞中脂质的积累——这正是Di Conza和她的团队在肿瘤前TAMs中观察到的特征
当研究人员使用抗体阻断Mincle活性时，他们观察到TAM极化向肿瘤前状态显著减少
Mincle的参与使研究人员更仔细地观察了β-葡萄糖神经酰胺，这是一种释放到肿瘤微环境中并与Mincle结合的脂质
癌细胞抑制它的产生会导致肿瘤前TAMs减少，并减缓小鼠的肿瘤生长
洛桑路德维希癌症研究所的助理成员何说:“基于这一发现，我们推测癌细胞上调这种脂质是对压力的反应。”
“β-葡萄糖神经酰胺的分泌会通知周围的细胞，这些癌细胞需要帮助
它也有助于促进肿瘤微环境中巨噬细胞的功能性偏斜，使其成为致瘤因子
" 随后的实验进一步揭示了XBP1在肿瘤前TAMs中被激活，并且去除该基因减缓了肿瘤生长，表明XBP1不仅对TAM极化至关重要，而且支持癌细胞存活
此外，仅XPB1不足以促进肿瘤前表型
其他实验表明，另一个信号级联正在与涉及XBP1的信号级联协调，以诱导TAM极化
这被证明是一种涉及信号蛋白和转录因子STAT3的途径，stat 3结合DNA并直接调节基因的表达
现在已经确定了TAM极化中的一些关键事件和分子参与者，可能有可能通过药物靶向它们来减缓甚至逆转这一过程
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