Fig
1由ADAR1 p150介导的双链(dsRNA)中腺苷到肌苷的RNA编辑阻止了可能导致先天免疫异常激活的MDA5激活
在这个编辑过程中，右旋dsRNA转化为左旋(z型)dsRNA，这是由ADAR1 p150的Z结构域介导的
这是维持这种酶正确的核糖核酸编辑功能所必需的
信用:Taisuke Nakahama等人
像DNA一样，RNA分子通过四种不同核苷酸的独特组合来包含信息
然而，通过一种叫做RNA编辑的分子过程，可以对腺苷核苷酸进行化学改变，通过被称为腺苷脱氨酶(ADARs)的酶将它们转化为被称为肌苷的核苷酸
ADAR介导的RNA修饰对生存至关重要，在哺乳动物中已经鉴定出两种ADAR，ADAR1和ADAR2
在最近发表在《免疫》杂志上的一篇文章中，大阪大学的一个研究小组研究了ADAR1中含有特定突变的小鼠，发现突变酶RNA结合的缺陷导致小鼠的异常生长和发育
两种形式的ADAR1蛋白存在于小鼠细胞中:p110和p150
先前的研究表明，ADAR1编辑双链RNA (dsRNA)，这样一种叫做MDA5的细胞传感器就能正确地将其识别为“自身”RNA，而不会将其误认为病毒RNA(这会导致MDA5诱导免疫反应)
有趣的是，ADAR1 p150酶包含一种特殊类型RNA的特异性结合域，称为Z-RNA
双链RNA通常形成右旋螺旋结构，但Z-RNA是形成左旋结构的dsRNA
“ADAR1 p150的突变，包括识别Z-RNA的结构域内的突变，与一种被称为Aicardi-Goutières综合征(AGS)的遗传性炎症疾病有关，”该研究的主要作者中哈马泰苏克说
“我们想研究这种生物学功能如何影响AGS病的发病机制
" 为了研究这一点，研究小组产生了基因改变的实验室小鼠，它们在编码ADAR1 p150的基因的两个等位基因中都有一个点突变
这种突变消除了突变体ADAR1的Z-RNA结合能力
与野生型(非突变型)小鼠相比，突变型小鼠的生长受到严重抑制
无花果
2 ADAR1 p150 Z-RNA结合域(ZBD)突变敲入(KI)小鼠表现出严重的生长迟缓，并伴有爱卡地-古蒂埃综合征(AGS)样脑病
大脑苏木精和伊红染色的代表性图像显示ZBD突变KI小鼠的侧脑室(*)扩大和白质空泡化(箭头)
在突变小鼠中，干扰素刺激基因(Ifit1 mRNA显示为代表性基因)的表达水平增加，特别是在大脑中
这些异常通过同时缺失多药耐药基因得以改善
信用:Taisuke Nakahama等人
资深作者川原幸雄解释说:“突变小鼠的器官发育异常，包括大脑、脾脏和结肠等关键器官。”
“令人着迷的是，他们畸形的大脑显示出与在人类AGS患者中观察到的脑病相似的特征
" 突变小鼠也表现出干扰素刺激基因的高表达水平，导致慢性炎症状态
通过额外的机理实验，该团队证明了ADAR1 p150 Z结合结构域对于这种酶催化的正确RNA编辑是必不可少的
“我们的工作表明，这个结构域与Z-RNA的相互作用是防止免疫系统认为这个分子是外来入侵者的关键的第一步，”Nakahama解释说
这项研究指出不正确的Z-RNA识别是AGS病发病的一个因素
这些发现将有助于开发治疗这种疾病的新的治疗方法，也可能有助于我们进一步了解对像新型冠状病毒这样的RNA病毒感染的反应
来源：由phyica.com整理转载自PH，转载请保留出处和链接！
