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宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一项新研究表明，一种叫做CDKL5缺乏症(CDD)的毁灭性遗传疾病，发生在幼儿期，甚至在成年期也可能得到显著治疗
CDD症是由一种叫做CDKL5的基因突变引起的，CDKL5被认为在儿童时期指导大脑正常发育中起着重要作用
在今天发表在《临床研究杂志》上的这项研究中，研究人员发现了令人信服的证据，表明即使在童年之后，该基因在大脑中也很重要
当他们关闭健康成年小鼠的基因时，这些小鼠出现了严重的神经问题，就像那些从生命开始就缺乏基因的小鼠一样
随后，科学家们试图恢复年轻成年小鼠的CDKL5基因活性，这些小鼠在早期生活中一直被剥夺了CDKL 5基因活性，并发现这些动物大多变得正常
“对于任何遗传疾病来说，最大的问题之一是疾病的可治愈性，以及基因治疗等治疗方法可以帮助患者的时间窗范围
令人鼓舞的是，我们从这些老鼠实验中发现了证据，证明很可能是可以治疗的，即使是在童年以后
D
宾夕法尼亚大学遗传学教授
每40，000名新生儿中就有1名患有CDD病
这种疾病通常在出生后几周内出现，包括一系列智力和神经残疾，包括运动障碍和癫痫发作
患者通常使用轮椅，日常生活的所有活动都需要支持
周和他的同事在2012年制造了“Cdkl5敲除”小鼠，其中Cdkl5具有破坏功能的突变，类似于在患者中观察到的突变
研究人员发现，敲除小鼠表现出许多与人类CDD相同的问题
鉴于CDD的特点是早期和严重的神经残疾，CDD病的可治疗程度以及治疗的时间窗仍不得而知
在这项新研究中，神经科学研究生Barbara Terzic和周实验室的其他成员研究了CDKL5在小鼠大脑发育后的作用
他们首先发现，这种基因不仅在早期活跃在老鼠的大脑中，而且贯穿一生
然后他们发现，在正常、健康、六周大的小鼠中，在小鼠年轻成年期开始时，关闭该基因会引发与普通CDKL5敲除小鼠基本相同的CDD样疾病的出现，并伴有相应的大脑变化
“这表明CDKL5在成人大脑中具有不可或缺的作用，”周说
换句话说，CDD病患者可能不仅会因童年时期的CDKL5缺陷而遭受发育障碍，还会在成年后遭受持续的CDKL5缺陷——这种缺陷可以通过治疗方法在成年后得到纠正
事实上，研究人员发现，当他们在小鼠受孕时使该基因沉默，从而使动物产生通常的CDD样损伤，然后在六周大时将该基因重新打开时，CDD样损伤基本上消失了
与医学博士马克·福奇洛合作
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，宾夕法尼亚大学神经科学助理教授，和他的学生Felicia环礁hagh，他们也发现了小鼠表型逆转的生理学基础
这些发现表明，CDD不仅是可以治疗的，而且即使在童年之后也是可以治疗的
研究人员距离为CDD开发基因替代或基因再激活疗法还有至少几年的时间，这一努力将带来许多技术挑战，包括向中枢神经系统提供治疗所涉及的巨大障碍
但是周和他的同事们的实验是一个有希望的“原则证明”，即在成年后恢复正常水平的CDKL5活性可以减少疾病迹象
周和他的同事在雄性老鼠身上进行了实验，这使得分析变得更加直接，但是现在他们正在对雌性老鼠进行类似的实验
尽管10例CDD病例中有9例发生在女性身上，但这些女性病例由于以下事实而变得复杂:在女性细胞中，X染色体的一个拷贝被随机失活——这是一种“镶嵌现象”，会导致CDKL5活性的不完全丧失，并且天生难以分析
“我们还计划在小鼠成年后进一步观察CDKL5再激活的效果，”周说
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