学分:南方卫理公会大学
一项研究表明，SMU的研究人员发现了一种方法，可以使化疗药物对人乳头瘤病毒感染的宫颈癌细胞更具杀伤力，而不会对正常细胞造成附带损害
研究发现，降低宫颈癌细胞中一种叫做TIGAR的蛋白质的含量，可以使这些癌细胞在极低剂量下对常用的化疗药物更有反应
然而，根据最近发表在《抗病毒和抗逆转录病毒》杂志上的一项研究，正常细胞没有受到类似的影响
因此，开发一种靶向TIGAR蛋白的药物可能是降低宫颈癌患者化疗剂量的有效方法，在杀死癌细胞的同时带来更少的副作用
化疗药物可能会有严重的副作用，包括肝脏和肾脏毒性，因为这些药物可能会伤害正常细胞和癌细胞
该研究的资深作者、SMU生物科学系副教授罗伯特·哈罗德说:“我们的研究表明，抑制人乳头瘤病毒感染的宫颈癌细胞中的TIGAR功能不仅能使这些细胞对抗癌化疗药物敏感，而且在极低剂量或亚抑制剂量下也能做到这一点。”
调节TIGAR功能也可能对其他类型的癌症有益
众所周知，TIGAR在许多类型的癌症中高度表达，这些癌症往往具有较差的临床结果，包括白血病、结肠癌和肺癌
然而，直到最近的这项研究，这种蛋白质在人乳头瘤病毒诱发的宫颈癌中的作用才被完全了解
哈罗德的研究实验室获得了国家癌症研究所为期三年的资助，以确定像TIGAR这样在人类癌症的发展和/或进展中起关键作用的分子靶标
确定癌细胞如何逃避治疗的机制，使科学家能够找到化学钥匙，阻断该靶点的功能，防止导致疾病的负面生物效应——这是新抗癌治疗的基础
这项研究的第一作者是拉钦·亚潘迪，博士
D
在哈罗德实验室工作的SMU(南方卫理公会大学)分子和细胞生物学研究生
她还获得了2021-2022年穆迪博士学位
D
论文奖学金
TIGAR在癌细胞中起着重要的保护作用 TIGAR是TP53诱导的糖酵解和凋亡调节剂的首字母缩写，是一种应激诱导的抗氧化蛋白，我们体内的所有细胞都有
它的主要功能是消除活性氧的毒性作用，活性氧是一种不稳定的分子，含有氧气，容易与细胞内的其他分子发生反应
这些不稳定的分子在正常的细胞过程中起着重要的作用，但是它们在快速分裂的细胞中的过量生产会对DNA、RNA和蛋白质造成损害
因为癌细胞比正常的非癌细胞生长速度更快，它们往往会产生更多有毒的ROS副产物
“为了克服这个问题，癌细胞提高了TIGAR蛋白的水平，因此它们可以继续增殖，并且比正常细胞生长得快得多，但不会受到破坏性ROS的负面影响，”Yapindi说
“换句话说，TIGAR作为癌细胞的保护元素
" “在这项研究中，我们发现耗尽TIGAR会带走这种保护性元素，并导致由人乳头瘤病毒或人乳头瘤病毒形成的癌细胞产生高水平的细胞毒性
我们测试的化疗药物进一步增加了这种毒性，并导致了细胞死亡。”
哈罗德说，这些发现表明人乳头瘤病毒诱导的宫颈癌细胞高度依赖于TIGAR的抗氧化功能
SMU的研究人员进一步表明，非癌细胞不含高水平的TIGAR，也不像癌细胞那样依赖这一因素
这些SMU研究人员进行了几项体外实验来证明和验证他们的发现
首先，研究小组证明，与非癌细胞相比，原发性高危HPV16+宫颈癌细胞中的TIGAR蛋白水平升高
他们使用了一种已知能识别TIGAR蛋白的特定抗体，还使用了另一种标记有荧光染料的抗体，这种荧光染料可以用激光共聚焦荧光显微镜观察到
这项研究的合著者，博士
布伦达·Y
夏威夷大学癌症中心的Hernandez提供了用于分析这些癌症中TIGAR水平的主要HPV16+临床活检样本
SMU的研究人员接下来研究了如果他们通过将体外培养的人乳头瘤病毒+宫颈癌细胞暴露于细胞培养皿中的小干扰RNA (siRNA)来降低这些细胞中的TIGAR蛋白水平会发生什么
siRNA分子通过在转录后不久降解其mRNAs来阻断特定靶基因的表达
SMU研究人员使用的siRNA是专门针对表达基因的TIGAR产生的，这使得他们能够显著降低人乳头瘤病毒+宫颈癌细胞中TIGAR蛋白的水平
然后，研究人员测量了不同类型的常用化疗药物杀死细胞的效果:正常细胞和siRNA抑制了TIGAR的癌细胞
四种不同的化疗药物，如顺铂和阿霉素，在这些细胞上进行了低剂量测试
雅宾迪说:“当细胞经历凋亡时，这是一种受控的细胞死亡事件，细胞膜上一种叫做磷脂酰丝氨酸的成分从膜的内侧翻转到外侧，将细胞标记为凋亡细胞。”
当一个细胞死亡，构成该细胞边界的细胞膜分解时，细胞内的DNA也会暴露出来
因此，研究人员使用荧光染料，包括Annexin V-异硫氰酸荧光素和碘化丙锭，能够看到磷脂酰丝氨酸和暴露的DNA，使他们能够确认细胞死亡已经发生
他们发现，对于他们研究的所有化疗药物，抑制TIGAR的表达导致癌细胞死亡显著增加
例如，siRNA-TIGAR联合化疗药物顺铂(0
01微摩尔)导致大约48%的癌细胞显示出细胞死亡的迹象，相比之下，单独使用浓度为0
01微摩尔没有siRNA
无论是否使用siRNA抑制TIGAR，正常人细胞都不会受到这些低浓度药物的影响，这强调了癌细胞对TIGAR蛋白的促生存功能的依赖性
哈罗德的实验室正致力于开发一种TIGAR的治疗抑制剂，该抑制剂最终可能被转化为临床应用，因为目前还没有针对人类癌症中TIGAR抗氧化功能的治疗方法
雅宾迪说:“我们提出的新治疗方法已经显示出有希望的结果，使高度耐药的癌细胞对这些药物治疗更敏感。”
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