肿瘤特异性T细胞与肿瘤细胞结合
旁观者T细胞不与肿瘤接触
信用:PNAS十二月
10，2002，版权所有(2002)国家科学院 约翰·霍普金斯·金梅尔癌症中心彭博~金梅尔癌症免疫治疗研究所的研究人员领导的一项新研究表明，肿瘤对免疫治疗无反应的肺癌患者体内的抗癌免疫细胞似乎在运行一个不同的“程序”，使其不如对免疫治疗有反应的癌症患者体内的免疫细胞有效
这一发现发表在8月5日的《自然》杂志上，可能会带来克服肿瘤对这些治疗的耐药性的新方法
研究负责人凯丽·恩说:“癌症免疫疗法有着巨大的前景，但这种前景只对一小部分接受它们的患者产生效果。”
史密斯博士
D
，肿瘤学助理教授，约翰·霍普金斯大学彭博~金梅尔免疫治疗研究所研究员
“了解患者有反应或无反应的原因有助于我们提高这些数字
" 史密斯解释说，近年来，癌症免疫疗法作为一种利用免疫系统的内在驱动力来清除体内恶性细胞的方法越来越受欢迎
一种著名的免疫疗法被称为检查点抑制剂，它打破了允许癌细胞伪装成健康细胞的分子防御，使称为CD8 T细胞的免疫细胞能够攻击癌细胞
这些免疫细胞的不同群体识别特定的异常蛋白质，这促使它们杀死恶性细胞以及被各种病毒感染的细胞
尽管检查点抑制剂已经在某些癌症类型中显示出巨大的成功——甚至有时消除了所有疾病的证据——但具有这些显著反应的患者比例相对较低
例如，只有大约四分之一的非小细胞肺癌患者对这些治疗有显著反应
为了寻找有反应者和无反应者之间的差异，史密斯和她的同事们求助于之前免疫治疗研究的结果
他们收集了20名早期非小细胞肺癌患者的血液、肿瘤和健康组织样本，这些患者参加了之前的研究，该研究测试了在手术切除肿瘤前使用免疫检查点抑制剂的效果
其中9名患者对检查点抑制剂有显著的反应，手术时仍有10%或更少的肿瘤残留
其他11名患者没有反应，或者反应明显较低，或者根本没有反应
在从这些样本中分离出CD8 T细胞后，研究人员使用了约翰·霍普金斯大学开发的一种称为MANAFEST(特定T细胞的突变相关新抗原功能扩展)的技术，专门搜索那些识别由癌症突变(称为突变相关新抗原，或MANA)、流感或爱泼斯坦-巴尔病毒(导致传染性单核细胞增多症的病毒)产生的蛋白质的细胞
然后，他们使用一种称为单细胞转录组学的商业技术来分析这些细胞，以了解哪些基因在单个细胞中积极产生p蛋白——这些细胞运行的“程序”
研究人员发现，有反应者和无反应者的肿瘤中都有大小相似的CD8 T细胞群，对MANA、流感和爱泼斯坦-巴尔有反应的两个群体中的细胞数量相似
然而，当他们比较应答者和非应答者的转录程序时，他们发现了明显的差异
史密斯解释说，应答者的法力导向的CD8 T细胞比无应答者显示出更少的衰竭标记
她说，当暴露于肿瘤蛋白时，应答者的CD8细胞做好了战斗准备，产生的抑制其活性的蛋白较少
在一名对检查点抑制剂表现出完全反应的患者中——手术时没有证据表明癌症活跃——以MANA为导向的CD8 T细胞被完全重新编程，成为有效的癌症杀手
相比之下，无应答者的以法力为导向的CD8 T细胞反应迟钝，产生的抑制蛋白明显更多
应答者和非应答者的面向MANA、流感或爱泼斯坦-巴尔的CD8 T细胞在编程上也有显著差异
与其他CD8 T细胞类型相比，以法力为导向的细胞往往不完全激活
与流感细胞相比，面向MANA的细胞对白细胞介素-7的反应也明显减弱，白细胞介素-7是一种使免疫细胞做好战斗准备的分子
史密斯说，这些发现表明，检查点抑制剂应答者和无应答者之间的MANA导向细胞有许多差异，最终可能作为药物靶点，使无应答者的CD8 T细胞更像应答者，这对于非小细胞肺癌和其他广泛的癌症类型都是如此
史密斯说:“通过学习如何重新编程这些免疫细胞，我们有朝一日可以帮助更多癌症患者无病生存。”
她补充说，“一个重要而有趣的发现是，无应答者的细胞能够识别肿瘤
因此，为对单一药物免疫疗法没有反应的患者开发治疗方法是有希望的
我们只需要找到正确的目标来激活这些细胞，帮助它们做它们被要求做的事情
"
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