Credit: Unsplash/CC0公共领域 由芝加哥大学和印第安纳大学的研究人员领导的一项研究已经确定,一种名为elF5A的蛋白质对于肥胖患者体内巨噬细胞的炎症驱动是必需的
阻断DHPS,这种修饰和激活elF5A的酶,导致小鼠炎症减少,血糖控制改善
这项研究发表在9月7日的《细胞代谢》杂志上
DHPS是一种保守的蛋白质,这意味着它存在于从细菌到人类的许多不同动物物种中
它主要在酵母和其他培养细胞中进行研究
而医学博士拉古·米米拉的实验室
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研究DHPS多年,但对其在炎症或肥胖中的作用知之甚少
“当我以博士后的身份加入实验室时,我很想看看DHS通路是否能成为促进胰腺炎症的一个共同线索
米尔米拉的实验室已经表明,在脂肪组织元炎症的背景下
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,印第安纳大学前博士后学者
研究人员重点研究了e1F5A蛋白的下游效应,DHPS通过修饰赖氨酸氨基酸来激活e1F5A蛋白,生成一种罕见的氨基酸,称为hypusine
一旦激活,elF5A会影响mRNA翻译,从而影响细胞增殖、分化和凋亡等过程
重要的是,elF5A与炎症相关的mRNAs翻译有关
mRNAs如何翻译可以影响细胞内表达的蛋白质,进而影响细胞的功能
UChicago Medicine的医学教授Mirmira说:“ElF5A在其他蛋白质的生产中很重要,因为它对mRNA翻译有影响,但它只有在细胞处于压力下时才会这样做。”
“这通常实际上是保护性的,但如果压力持续存在,保护过程可能会变得具有破坏性,并最终杀死细胞
肥胖是一个例子,表明环境往往会给我们的细胞带来很大压力,这可能会触发这些通常不会触发的炎症途径
因此,我们想确定这两种蛋白质在肥胖中起什么作用,特别是在巨噬细胞中——我们知道巨噬细胞在肥胖的炎症中起作用
" 研究人员发现,在喂食高脂肪食物并变得肥胖的小鼠中,DHPS的表达增加,并且在脂肪组织中发现的巨噬细胞中富集了激活形式的elF5A——elF5A yp
巨噬细胞是一种白细胞,通过吞噬和处理外来和死亡细胞,在免疫系统中发挥作用
elF5AHyp表达增加导致炎性巨噬细胞数量增加
米尔米拉说:“我们假设这种上调是不适应的,所以我们认为,如果我们在小鼠中阻断DHPS,我们可能会阻止这一过程。”
“当我们阻断这种酶时,我们能够改变巨噬细胞的行为方式
他们不再以煽动性的方式行事
即使动物变得肥胖,它们也没有表现出代谢功能障碍,也没有高血糖
" 当研究人员通过研究经过基因改造以消除DHPS表达的免疫细胞来研究这一机制时,他们发现通过敲除DHPS,炎症巨噬细胞中的mRNA翻译总体减少,一些与炎症相关的蛋白质分泌减少
在小鼠中,研究人员只能在巨噬细胞中敲除DHPS,并发现这样做可以减少炎症和改善血糖控制,即使小鼠在喂食高脂肪食物后仍然变得肥胖
米尔米拉说:“这些结果真的让我们将单纯的体重增加与随后的糖尿病分离开来,后者在肥胖中经常出现。”
“简单地敲除巨噬细胞中的酶就足以产生效果
" Mirmira说,这些结果是有力的证据,表明巨噬细胞对肥胖症中炎症的发展至关重要,解决这种炎症可能是治疗肥胖症及其并发症的关键组成部分
他说:“我们知道,在高脂肪饮食的情况下,巨噬细胞更容易发炎。”
“DHPS酶似乎是导致巨噬细胞发炎的导火索
所以,没有这种酶,你不会得到炎症的后果
" 研究人员惊讶地发现,一种酶可能是巨噬细胞行为的关键
Mirmira说:“参与炎症的蛋白质太多了,我们似乎已经把它浓缩成了一种起关键作用的单一蛋白质。”
接下来的步骤将是更好地理解完整的途径,包括DHPS酶和elF5A,并看看是否有可能开发一种能够阻断人类DHPS酶的小分子
“肥胖和高脂肪饮食——这两者在美国都很常见
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——对身体是坚硬的,”米尔米拉说
“这里的含义是,如果你肥胖,我们知道你的脂肪组织很可能非常具有炎症性,并会导致糖尿病
胰岛素是糖尿病的一种治疗方法,但它不能解决肥胖的潜在病理
因此,开发一种可以阻断DHPS的小分子可能是治疗炎症的更直接的选择
" 该团队已经在研究至少一种小分子,这种小分子已经被FDA批准用于人类,它阻断了DHPS上游的一种酶,他们认为这种酶可能能够阻断同样的途径,因此可能是一种更容易、更快速的治疗途径
开发这样的治疗方法可以为肥胖症及其相关糖尿病的治疗提供新的机会
米尔米拉说:“肥胖是一个复杂的问题。”
“人们可以将肥胖视为选择不当的问题,但事情远不止如此
这涉及到遗传和环境因素
这项工作向我们表明,并非肥胖的所有后果都是不可避免的
虽然我们仍然需要解决肥胖的其他方面,例如我们如何改变我们的行为和饮食,但我们也需要考虑如何最大限度地减少肥胖患者的并发症
肥胖不会在一夜之间消失
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不是超重就是肥胖
这是一个巨大的数字
在这种情况下,找到控制血糖和治疗糖尿病的好方法对人口和医疗保健系统至关重要
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