两个兄弟姐妹和一个患有家族性阿尔茨海默病的表亲的脑部CT图像，他们携带乌普萨拉APP突变
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Pagnon de la Vega等人
，科学转化医学(2021) 一个国际科学家小组发现了一个新发现的与早发性阿尔茨海默病有关的基因突变，他们通过一个家族的多个成员追踪了DNA缺陷
阿尔茨海默氏症长期以来被认为是一种掠夺心智的疾病，它会抹去记忆并摧毁一个人的自我意识
大多数病例是偶发的，出现在65岁以后——把一个人的黄金岁月变成了一场以不治之症为标志的噩梦
除了老年时偶尔出现的阿尔茨海默氏症之外，还有几年到几十年前就开始出现的隐匿性家族形式
早发指的是65岁之前开始的老年痴呆症
现在，一个由瑞典神经生物学家领导的国际科学家小组已经发现了一种非常罕见的疾病，目前只在一个家庭中发现
这种形式的阿尔茨海默氏症具有攻击性、快速性，会偷走患者最有生产力的几年以及他们的认知功能
瑞典的研究人员以患有这种臭名昭著的基因错误的家庭命名了这种阿尔茨海默氏症——乌普萨拉应用缺失症
它总是会导致年纪轻轻就患上痴呆症
“受影响的个体在40岁出头时出现症状，并遭受快速进展的病程，”Dr
玛丽亚·帕农·德拉维加在《科学转化医学》杂志上写道
帕尼翁·德拉维加与来自瑞典乌普萨拉大学公共卫生和护理科学系的同事们一起，与全欧洲的神经科学家、结构和分子生物学家以及成像专家组成的庞大团队合作
他们使用多种最先进的工具来寻找一个在一个家庭的命运中占据显著位置的缺陷
研究人员发现，这种突变加速了损害大脑的蛋白质斑块的形成，这种斑块被称为淀粉样β蛋白，或者更简单地称为Aβ蛋白
黏稠的斑块会破坏神经元，结果会消灭大脑本身的执行功能
神经科学家基本上将执行功能定义为工作记忆、心理灵活性和自我控制
其他形式的阿尔茨海默氏症与APP基因的突变有关，但这次是一个缺失，Pagnon de la Vega和他的同事通过基因分析、结构生物学研究、氨基酸和蛋白质化学研究以及质谱分析证实了这一点，以表征弥漫在突变携带者脑组织中的淀粉样蛋白——有害蛋白
就携带者而言，都是淀粉样前体蛋白的特定氨基酸序列缺失
氨基酸不见了
想象一下，一条珍珠项链明显变短了，这是六颗珠子丢失的结果
氨基酸“珠子”不在链上，因为这个瑞典家族的APP基因没有编码它们
就数量而言，这种缺失会切除一系列的六个氨基酸，导致整个大脑中破坏性的Aβ蛋白沉积
乌普萨拉APP突变引起的淀粉样纤维的电子显微镜和三维密度重建
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Pagnon de la Vega等人
，科学转化医学(2021) 基因发现背后的家庭故事始于七年前的瑞典，当时两个兄弟姐妹去了乌普萨拉大学医院的记忆障碍诊所，在那里他们被评估为记忆问题，失去了方向感，感觉好像他们的精神敏锐度在躲避他们
当时他们只有40岁和43岁，可悲的是，兄弟姐妹并不是唯一一个头脑混乱的人
另一个和他们同龄的亲戚也出现了几乎相同的症状
一个表亲和兄弟姐妹一起去了同一个记忆障碍诊所，评估正在窃取记忆的认知问题，扼杀了用清晰、有思想的短语说话的能力，并抹杀了进行简单数学运算的能力
这三人都被诊断为早发性阿尔茨海默病
然而，这三人组并不是唯一一个家庭认知能力下降的人
20年前，医生曾治疗过这两个兄弟姐妹的父亲
他最初出现症状时也是40出头
医生在他的孩子成为阿尔茨海默氏症患者的同一家记忆障碍诊所对这位父亲进行了评估
当两个兄弟姐妹和表弟到达记忆障碍诊所时，他们都有严重的症状
他们说话有困难，并且失去了进行简单数学运算的能力
医生还确定他们显然在执行功能上有问题，大脑扫描显示这三种疾病都有老年痴呆症的特征
扫描显示大脑额顶区和颞中区有萎缩的迹象
迷你精神状态测试是一种经常用于测试老年人认知能力的评估，它的分数不仅很低，而且在认知能力受损的老年人中也很常见
测试时，他们都还在40岁出头
帕尼翁·德拉维加和他的同事将这种形式的阿尔茨海默氏病定义为常染色体显性遗传，代代相传，并在下坡路上快速发展
没有数据表明其他家族携带乌普萨拉APP缺失，尽管在瑞典已经发现了其他形式的家族性阿尔茨海默病
该研究的第一作者Pagnon de la Vega在提到乌普萨拉APP缺失时写道:“症状和生物标志物是阿尔茨海默病的典型特征，正常脑脊液除外。”
在发现缺失之前，世界范围内已经发现了50多种其他APP基因突变，它们与早发性阿尔茨海默病有关
总的来说，APP突变导致的早发病例不到10%
乌普萨拉APP缺失是导致早发性阿尔茨海默病的第一个多氨基酸缺失
阿尔茨海默氏病，无论是散发性的还是遗传性的，都无法治愈，每年在美国造成3550亿美元的总费用
S
仅阿尔茨海默氏症协会的数据显示
根据世界卫生组织的数据，除非找到治疗方法，否则到2050年，由于人口不可阻挡的老龄化，这种疾病将会淹没全球医疗保健系统
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