许多患者在出院后会遭受持续数年的免疫力显著下降
荣誉:何塞·卡洛斯·法瑞斯·阿尔维斯·菲洛 脓毒症是巴西重症监护室(ICU)的主要死亡原因
在发展为严重疾病的患者中，40%死亡，幸存者通常患有心血管和神经系统并发症，以及出院后持续多年的免疫力显著下降
“研究表明，败血症幸存者患严重感染的风险比从未患过这种疾病的人高7倍
他们甚至容易感染通常不会在健康人群中引起疾病的机会性病原体
我们开始理解为什么会发生这种情况，”巴西圣保罗大学教授何塞·卡洛斯·法瑞斯·阿尔维斯·菲洛告诉记者
阿尔维斯·菲洛是该研究的主要研究者，该研究将于9月1日发表在《免疫》杂志上
脓毒症，也称为全身性感染或败血症，实际上是一种全身性炎症，通常由失控的局部感染引发
人体对病原体的免疫反应，可能是细菌、真菌，甚至像新型冠状病毒病毒，会产生过量的炎症物质，损害机体
更严重的脓毒症会导致重要器官损伤、低血压，并最终导致一种称为脓毒性休克的急性循环衰竭
为了理解这是如何导致免疫抑制的，阿尔维斯·菲洛和他的团队对小鼠和从脓毒症患者血液中分离的免疫细胞进行了实验
这项调查是由丹尼尔·卡瓦略·贝尔纳多·纳西门托进行的，他获得了圣保罗研究基金会FAPESP分会的博士后奖学金
研究人员隶属于炎症疾病研究中心(CRID)，这是一个研究、创新和传播中心(RIDC)，由圣保罗大学里贝罗·普雷托医学院主办
“简单地说，我们的发现表明，脓毒症会诱导表达大量CD39的B淋巴细胞亚群的增殖，CD39是一种分解ATP(三磷酸腺苷，细胞过程的主要能量来源)以将腺苷释放到血流中的酶，”Alves Filho说
“血液中腺苷水平的增加降低了巨噬细胞的活性，巨噬细胞是吞噬细菌、真菌和其他对机体潜在威胁的防御细胞
" 先前的研究已经发现腺苷水平在脓毒症的初始阶段升高，并且这具有免疫抑制作用
腺苷与巨噬细胞表面一种叫做A2aR的受体结合，诱导产生白细胞介素-10 (IL-10)，这是一种具有抗炎作用的分子
这项研究的新颖之处在于它证明了腺苷在脓毒症后免疫抑制的发展中起着关键作用，并且一种特定类型的细胞是在脓毒症动物和人类血液中发现的额外腺苷的来源
Alves Filho说:“所有免疫系统细胞都以不同的水平表达CD39，但我们发现一种被称为浆细胞的B淋巴细胞亚类会产生大量这种酶。”
“我们看到血浆母细胞在败血症后强烈增殖，并经历代谢重编程
他们开始消耗更多的葡萄糖，从而产生更多的三磷酸腺苷
同时，他们表达了大量负责水解ATP和释放腺苷的酶[CD39]
就好像士兵可以自己生产弹药
" 实验 为了在小鼠中诱导严重的败血症，科学家们使用了一种被称为盲肠结扎和穿孔(CLP)的模型，该模型由盲肠穿孔(大肠的起点)组成，以允许粪便物质和细菌释放到腹膜腔中
这个过程模拟了化脓性阑尾炎患者的情况
败血症存活的小鼠被监测90天，发现在整个期间对机会性病原体高度敏感
接触嗜肺军团菌的动物无一存活
只有20%的人在接触真菌烟曲霉后存活
为了证实腺苷对脓毒症后免疫抑制的重要性，他们用抑制CD39或A2A腺苷受体的药物进行了实验
在暴露于机会性病原体之前，以这种方式“治疗”的幸存者上升到60%
当在转基因动物上进行相同的实验以不表达CD39或A2aR时，存活率为70%
对from南太平洋大学综合医院和教学医院收治的脓毒症患者的血样分析显示，患者的病情越差，血液中腺苷的水平越高，表达CD39的浆细胞的水平也越高
在小鼠中进行了其他几项试验，逐步阐明免疫抑制机制
在一项实验中，健康的动物被注射了从脓毒性动物中分离出来的浆细胞，结果变得对机会性病原体敏感
使用人类细胞进行了类似的实验
从健康受试者分离的巨噬细胞与来自败血症患者的浆细胞和机会性细菌一起孵育
由于腺苷的作用，防御细胞不能杀死微生物
缺口 脓毒症引起产生CD39的B淋巴细胞增殖的机制仍知之甚少
研究人员还计划找出严重脓毒症患者血流中腺苷的水平是否会像小鼠一样长期保持高水平
在之前的一项研究中，发表在2017年《自然通讯》上的一篇文章中，阿尔维斯·菲洛领导的研究小组表明，脓毒症会引发另一种免疫抑制细胞的增殖，这种细胞被称为调节性T细胞或Tregs
“我们已经证明，脓毒症会导致Tregs升高，而Tregs升高与IL-10水平相关
在这项研究中，我们表明由浆细胞产生的腺苷是导致脓毒症幸存者巨噬细胞产生白介素-10的介质
因此，这两项研究联系在一起:浆细胞诱导巨噬细胞产生白细胞介素-10，这反过来又能促进Tregs的增加，使患者更加免疫抑制，”纳西门托说
这种新机制的鉴定将有助于寻找能够对抗免疫抑制的干预措施
纳西门托说:“我们相信，如果我们成功抑制了血浆母细胞的生长，我们就能减少免疫抑制，从而延长败血症幸存者的预期寿命。”
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