此图描绘了用明矾结合的IL12治疗后的肿瘤
粉色染料显示IL-12，黄色显示明矾
学分:麻省理工学院 刺激人体免疫系统攻击肿瘤是一种很有希望的治疗癌症的方法
科学家们正在研究两种互补的策略来实现这一目标:松开肿瘤对免疫系统的刹车；和“踩油门”，或者输送启动免疫细胞的分子
然而，当启动免疫系统时，研究人员必须小心不要过度刺激它，这可能会导致严重和潜在的致命副作用
麻省理工学院的一组研究人员现在开发了一种新的方法，可以将一种称为白介素-12的刺激分子直接输送到肿瘤中，避免了全身注射免疫刺激药物时可能出现的毒性反应
在一项对小鼠的研究中，这种新的治疗方法在与美国食品和药物管理局批准的药物一起给药时消除了许多肿瘤，这种药物可以解除免疫系统的刹车
“即使超出了IL-12这个特殊的案例，我们真的希望它会产生一些影响，但这是一个你可以应用于任何这些免疫刺激药物的策略，”达雷尔·欧文说，他是安德伍德-普雷斯科特教授，在麻省理工学院生物工程和材料科学与工程系任职；麻省理工学院科赫癌症综合研究所副主任；也是MGH拉贡研究所、麻省理工学院和哈佛大学的成员
研究人员已经为他们的策略申请了专利，这项技术已经被授权给一家初创公司，该公司希望在2022年底开始临床试验
欧文和丹·威特鲁普，碳磷
该研究发表在今天的《自然生物医学工程》杂志上，杜布斯是化学工程和电气工程教授，也是科赫研究所的成员
麻省理工学院研究生雅什·阿加瓦尔是该论文的主要作者
踩油门 随着肿瘤的发展，它们分泌的分子会使附近的T细胞和其他免疫细胞失效，从而使肿瘤不受抑制地生长
被称为检查点阻断抑制剂的药物可以解除免疫系统的刹车，现在被用于治疗某些类型的癌症，但许多其他类型的癌症对这种治疗有耐药性
将检查点抑制剂与刺激免疫系统的药物相结合，有可能使癌症免疫疗法对更多患者有效
细胞因子是人体自然产生的免疫化学物质，是研究人员试图“踩油门”的一类药物
“然而，在临床试验中，这些药物显示出太多的毒副作用，从流感样症状到器官衰竭
威特鲁普说:“如果你将患者浸泡在细胞因子中，他们的整个身体都会发生反应，你会产生强烈的毒副作用，以至于你无法在肿瘤内达到你希望的水平，并获得你想要的效果。”
为了避免这些副作用，威特鲁普和欧文一直在研究以更有针对性的方式释放细胞因子的方法
在2019年的一项研究中，他们表明，通过将细胞因子附着在胶原结合蛋白上，他们可以将细胞因子白介素-12和白介素-2直接输送到肿瘤中
然后，这种蛋白质会粘附在肿瘤中发现的胶原蛋白上，而肿瘤通常含有大量的胶原蛋白
这种策略在一项对小鼠的研究中效果很好，但研究人员想找到一种方法，使细胞因子与肿瘤结合得更强
在他们的新研究中，他们用氢氧化铝代替了胶原蛋白结合蛋白
这种化合物也被称为明矾，通常被用作疫苗佐剂(一种有助于增强疫苗免疫反应的药物)
Agarwal说:“明矾的一个主要优点是，这些颗粒是微米级的，所以当你把它们注射到人体或老鼠体内时，它们会在你注射它们的地方停留数周，有时会持续数月。”
对抗肿瘤 为了测试这种治疗方法的有效性，研究人员给小鼠注射一针与明矾颗粒结合的IL-12或IL-2，并每隔几天给小鼠注射一种叫做抗PD1的检查点阻断抑制剂
在三种癌症的小鼠模型中，研究人员发现50%到90%的小鼠肿瘤被消除
在一个模型中，乳腺癌细胞被移植到小鼠体内，然后转移到肺部，在乳腺癌部位注射一次也清除了转移的肿瘤，即使白细胞介素-12没有注射到肺部
没有检查点阻断抑制剂的明矾-白细胞介素-12颗粒也显示出刺激免疫系统对抗肿瘤的能力
进一步的研究表明，白细胞介素-12刺激另一种称为干扰素γ的细胞因子的产生，这两种分子共同作用激活T细胞以及树突状细胞和巨噬细胞
这种治疗也刺激记忆性T细胞，这些细胞可能对再生的肿瘤有反应
研究人员还发现，接受治疗的小鼠没有表现出任何IL-12全身给药时出现的副作用
获得该技术许可的初创公司计划首先自行测试Il-12明矾颗粒，如果这种治疗被证明是安全的，他们希望测试IL-12与检查点阻断抑制剂的组合
研究人员说，将分子附着在明矾上的新方法也可以用于递送其他类型的免疫刺激药物
“这类涉及踩油门的药物基本上还没有成功
我们希望这为测试这些药物开辟了道路，”欧文说
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