slc28 a3蛋白在人诱导多能干细胞源性心肌细胞中的表达
学分:西北大学 根据发表在《循环》杂志上的一项西北医学研究，一组研究人员发现了一种基因组变异体，它可能有助于临床医生预测哪些患者会因广泛使用的化疗药物而出现心脏毒性
根据保罗·伯里奇博士的说法，这些发现强调了识别可靠的预测性基因组生物标志物的重要性，以及它们在改善疗程和总体患者预后方面的潜力
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药理学助理教授，该研究的资深作者
“这对患者来说是个好消息，因为我们可以预测哪些患者更有可能或最不可能出现心脏毒性，并相应地调整治疗方案，”伯里奇说，他也是罗伯特·H
西北大学鲁瑞综合癌症中心
多柔比星是一种蒽环类化疗药物，主要用于诊断为癌症(最常见于儿童癌症和乳腺癌)的患者的最后一道防线，这些患者没有其他化疗治疗选择
虽然这种药物已被证明能有效减缓癌细胞的生长，但约10%的患者会因这种药物而出现某种形式的心脏毒性，从射血分数降低(心脏左心室的泵血能力)到心力衰竭，包括需要心脏移植
伯里奇说:“可悲的是，这些有癌症病史的患者不一定是心脏移植的好候选人。”
为了查明为什么多柔比星只在一小部分患者中引起心脏毒性，Burridge和他的合作者利用以前的研究表明SLC28A3基因的一个变体与多柔比星心脏毒性有统计学关联，以此作为他们目前研究的跳板
根据Burridge的说法，SLC28A3蛋白也被称为摄取转运蛋白，它将药物带入癌细胞，并且只在心肌细胞中表达，心肌细胞是帮助心脏收缩的特殊细胞
掌握了这些知识，研究人员从六名儿科患者的人类诱导多能干细胞(hiPSCs)中获得了心肌细胞
这些患者中有一半有SLC28A3变体，所有患者都接受了阿霉素治疗
研究人员利用hiPSC衍生的心肌细胞发现，患有SLC28A3变异体的患者的细胞较少受到化疗药物的心脏毒性
敲除细胞系中的SLC28A3也证明了心脏毒性的降低
然而，研究人员还发现SLC28A3变体是同义突变，并没有改变蛋白质，这进一步表明另一个基因组变体实际上是罪魁祸首
研究人员随后利用纳米孔DNA测序开发了一种简单的基因测序方法，并在SLC28A3中鉴定了一种新的基因组变体，称为s11140490，该变体由长非编码RNA定位，对SLC28A3基因表达有直接影响
Burridge说，通过简单地筛查患者的这种变异，临床医生可以预测哪些患者可以免受阿霉素诱导的心脏毒性
根据Burridge的说法，这项研究还建立了一个筛选临床批准药物的模型，以确定它们将阿霉素转运到心肌细胞的效果
利用这一模型，Burridge的团队发现药物desipramine(一种三环类抗抑郁药)抑制了阿霉素向心肌细胞的转运
通过研究用地昔帕明和阿霉素处理的小鼠模型，研究人员发现小鼠的心脏毒性降低了近一半
Burridge说:“Desipramine已经是FDA批准的药物，所以这意味着这种疗法在临床上的使用途径要短得多。”
Burridge说，他的团队现在正与Lurie癌症中心合作，开始在临床试验中测试地昔帕明的疗效，并确认降低化疗疗效没有问题
Burridge说:“将仅发生在10%的人身上的心脏毒性降低到5%是很难测试的，我们需要很多患者，但我们对这一进展感到非常兴奋。”
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