普林斯顿大学的研究人员发现，生活在人类消化道中的微生物可以使抗糖尿病药物阿卡波糖失活，这可能会影响药物在患者体内的疗效，并对微生物群产生影响
通过追踪机制，研究小组发现了一种新的微生物编码的酶，称为Mak1，它能修饰阿卡波糖，导致其失活
该图描述了与药物阿卡波糖结合的Mak1的晶体结构(黑色、红色和蓝色棒状结构)
学分:普林斯顿大学的凯特琳·塞维克
阿卡波糖是一种常用的抗糖尿病药物，通过抑制分解复杂碳水化合物的人体酶来帮助控制血糖水平
现在，普林斯顿实验室的研究人员穆罕默德·多尼亚的新研究表明，口腔和肠道中的一些细菌可以灭活阿卡波糖，并可能影响药物的临床性能及其对人体微生物组细菌成员的影响
这篇论文发表在网上和2021年12月2日的《自然》杂志上
“大量研究清楚地表明，人体微生物群，即生活在人体内和人体上的微生物集合，会影响我们的健康、疾病和对各种治疗干预措施的反应能力
然而，仍然相对罕见的是，这种效应是在分子和机械水平上定义的——这正是我们在这项研究中着手做的，”普林斯顿分子生物学系副教授穆罕默德·多尼亚说
阿卡波糖最初是从生活在土壤中的细菌中分离出来的
这些细菌分泌阿卡波糖来阻碍环境中其他类型细菌的生长，从而给自己带来竞争优势
天然细菌版本和药物阿卡波糖都抑制α-葡萄糖苷酶，这是由人和细菌表达的酶，将复杂的糖分解成可代谢为能量的形式
但是产生阿卡波糖的细菌也表达了一种解毒剂——一种叫做阿卡波糖激酶的酶，它可以修饰阿卡波糖，使其失去活性
多尼亚和他的同事，由研究生贾里德·巴拉契奇(博士
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2021年)，假设灭活阿卡波糖的能力可能不仅限于土壤细菌，也可能被人类微生物组的细菌所利用
在与Donia合作的研究软件工程师Abhishek Biswas的帮助下，研究小组搜索了人类微生物组的DNA序列，以确定他们预测会使阿卡波糖失活的酶
Balaich说:“我们的搜索发现了70个潜在的相关基因。”
为了探索这些新发现的基因的作用，研究人员合成了这些基因的一个子集的DNA序列，并纯化了九种合成酶
进一步的研究表明，除了一种酶外，所有被测酶的功能都与阿卡波糖激酶相似，并阻断了试管中阿卡波糖的活性
当这些新发现的酶中最常见的基因被添加到一种通常缺乏阿卡波糖灭活酶s的口腔细菌中时，该细菌对阿卡波糖的作用产生了抗性
最后，在普林斯顿晶体学设施经理菲利普·杰弗里和副教授阿列克谢·科伦ykh实验室的研究人员的合作下，该团队使用x光晶体学来探索这种新发现的酶如何与阿卡波糖相互作用，并表明它在结构上类似于土壤细菌的阿卡波糖激酶
研究人员称新发现的人类微生物蛋白家族为“微生物来源的阿卡波糖激酶”，即马克斯
表达马克斯的细菌可能对阿卡波糖有耐药性
研究人员表明，马克斯在人类消化道的细菌中非常丰富:它们存在于口腔和肠道细菌的三大类或门中，所有这些细菌都广泛存在于世界各地的人类群体中
这表明许多人可能有细菌，可以中和一种重要的抗糖尿病药物
“这对我们来说没有意义:既然绝大多数这些人都不会接触这种药物，为什么健康人的人体内的细菌会对阿卡波糖采用非常特定的耐药机制？”多尼亚说
在研究这个问题时，多尼亚和他的同事们在人类微生物组中发现了至少一种细菌，这种细菌可能能够制造出类似阿卡波糖的化合物
这一发现表明，灭活阿卡波糖的能力可能是由于微生物组中细菌之间的竞争而产生的
为了探索马克斯是否会影响阿卡波糖治疗糖尿病患者的效果，多尼亚寻求了罗格斯大学应用微生物学教授赵黎平的帮助，他最近完成了一项人类临床试验，探索饮食、肠道微生物群和ⅱ型糖尿病之间的相互作用
幸运的是，该试验中的一小部分患者在没有任何额外干预的情况下接受了阿卡波糖治疗——这是探索马克斯对阿卡波糖治疗的潜在影响的理想数据集
“对这项[研究]中数据的重新分析表明，肠道微生物组有能力通过Dr
与肠道微生物组没有这种能力的患者相比，Donia的实验室从这种药物中获益较少，”赵说
尽管这一发现应谨慎解释，因为患者人数少，但它可能指出人类微生物群和临床重要药物之间的意外相互作用
未来，将需要更大的临床试验来确定微生物组中马克斯的存在如何影响阿卡波糖抗糖尿病的性能
Donia说:“我们很早就知道细菌利用阿卡波糖在土壤中争夺碳水化合物，我们人类借用这种分子来治疗糖尿病。”
“在我们的研究中，我们发现细菌似乎也在人体内使用阿卡波糖样分子进行竞争，导致这种药物特有的耐药机制在人体微生物组成员中广泛传播
这种机制可能会意外地影响糖尿病患者对这种药物的反应，并影响其对微生物群的影响
这个复杂故事的揭示引出了更多的问题而不是答案，我们非常兴奋地继续探索它的分子细节
" “我认为这项研究表明，人类微生物群是一个非常有趣的研究领域，”巴拉契奇说，“关于这些细菌如何相互作用以及如何与我们相互作用，我们还有很多要了解的。”
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