Credit: Unsplash/CC0公共领域
一项涉及破坏性遗传性心脏病的新研究表明，粘附蛋白(应该支持心脏的分子)的突变显然在破坏器官最外层的完整性方面发挥了作用，使患者容易发生心源性猝死
心外膜是心脏的外衣，它包裹着心肌——可收缩的肌肉——器官的内层和最厚的一层
致心律失常性心肌病是一种以室性心律失常为特征的心脏疾病，通常始于青春期或成年早期
心律不齐是指心跳不规则，可能太慢或太快
心律失常的发生是因为心脏的电脉冲功能不正常，对于患有急性冠脉综合征的人来说，这种情况会增加致命心律失常的风险
但是，除了心悸或昏厥症状之外，急性冠脉综合征是隐蔽的、阴险的，对许多患者几乎没有明显的症状
对其他人来说，急性冠脉综合征的第一个证据是猝死
当年轻运动员在篮球场或足球场上突然死亡时，原因通常是急性冠脉综合征
虽然很久以前的研究揭示了这种情况是遗传的，男性比女性的风险更大，但直到现在，科学家才开始揭示与粘附蛋白有关的特定遗传缺陷是如何破坏心脏的，粘附蛋白是一种旨在将心脏细胞结合在一起的分子胶
最新的ACM研究来自荷兰的一系列优雅的研究，这些研究不仅为这种疾病的遗传学提供了新的见解，而且为定制治疗指明了一条可能的道路
分布式资源调度程序（Distributed Resource Scheduler的缩写）
位于乌得勒支的荷兰皇家艺术与科学学院的阿尔瓦·科赫拉和伊娃·范鲁伊说，心脏疾病的起源并不像人们想象的那样
他们将这种疾病的遗传起源追溯到编码粘附蛋白的桥粒基因的突变，粘附蛋白是心脏中的支持复合体
一个世纪前，奥地利医生兼科学家约瑟夫·谢弗根据希腊语单词邦德(desmo)和身体(soma)创造了“桥粒”一词
桥粒是一种特殊的粘合剂复合物，具有类似胶水的特性，负责维持组织的机械完整性
作为复合物，桥粒由多种蛋白质组成，其中许多蛋白质可能含有ACM的有害突变
对于患有这种疾病的人来说，桥粒表达细胞是成纤维细胞(产生结缔组织的细胞)和脂肪沉积的关键来源
Hubrecht研究所的科学家正在关注心脏的心外膜，因为它是一个连续的层，其细胞在一生中保持过度增殖和分化成其他细胞类型的能力
心外膜的分化取决于支持蛋白的完整性，尤其是桥粒
由于桥粒和心外膜之间的密切关系，荷兰的新研究表明这种疾病起源于心外膜组织
“人类致心律失常性心肌病(ACM)的特征是心室中的纤维脂肪沉积，但导致这些沉积的机制尚不清楚，目前的ACM动物模型没有很好地概括这种表型，”Kohela在《科学转化医学》上报道
在早期胚胎心脏形成期间，心外膜产生冠状动脉平滑肌细胞和心肌成纤维细胞，它们为发育中的胚胎以及后来完全形成的心脏提供结构支持
心脏健康不可或缺的一部分是支持蛋白质的发展——桥粒——它来自心外膜组织
尽管20年前涉及一个具有独特ACM倾向的希腊人群的研究指出了这种疾病中的桥粒突变，荷兰科学家进一步推进了这项研究，以阐明为什么人口体缺陷会如此深刻地影响心外膜
事实上，科学家们惊讶地发现了心外膜基因中ACM的可能遗传根源，因为这种疾病的影响主要在心肌——心脏的跳动层——感受到，在那里，通过听诊器可以听到器官的典型“嘟嘟嘟，嘟嘟嘟”的声音
这项研究为更深入地了解急性冠脉综合征打开了一扇大门，在美国，估计每5000个人中就有1人患有急性冠脉综合征
在世界其他地区，如意大利北部，流行率达到千分之一
急性冠脉综合征对年轻患者有着深远的影响，18岁以下患者中10%死于心脏性猝死，35岁以下患者中17%死于心脏性猝死
这种疾病的特点是一系列问题，包括用疤痕组织和脂肪沉积替代健康的心肌
心脏负担问题并没有就此结束，因为这种疾病的另一个特征是炎症，最糟糕的是心脏的全面退化
因为进行性心肌退化，健康的心脏组织被疤痕组织和脂肪所取代
认识到这种疾病的主要标志——心律失常，一些医生称急性冠脉综合征为“人类已知的最易导致心律失常的心脏病”
" 在他们的研究中，科赫拉和范鲁伊面临着一个特别令人生畏的问题:没有合适的动物模型来研究ACM
实验室啮齿动物不会像人类一样产生相同类型的心脏脂肪
Kohela和他的同事们致力于克服缺乏有效动物模型的问题，从患有ACM的患者身上产生了plakophilin-2基因突变的干细胞
plakophilin-2基因在心肌中表达，并在桥粒中发现
含有突变的plakophilin-2基因的细胞分化为心外膜细胞
令人震惊的是——突然地——这些心外膜细胞自发地经历了纤维脂肪重塑，这些变化与替代疾病中健康心脏组织的纤维化和脂肪沉积相同
科赫拉写道:“我们使用人类诱导的多能干细胞衍生的心脏培养物、单细胞RNA测序和移植的人类ACM心脏来研究心外膜对ACM中纤维脂肪重塑的贡献。”
“从急性冠脉综合征患者体内产生的人诱导多能干细胞显示出自发的纤维脂肪细胞分化，而这在同基因对照组中是不存在的
" 单细胞RNA测序和分析，以及对ACM患者心脏组织的检查，进一步揭示了一种被称为TFAP2A的转录因子介导了这种破坏性的心外膜转变
在发现该因子在急性冠脉综合征中的有害作用后，荷兰团队现在提出阻断TFAP2A可能是有效治疗急性冠脉综合征的一种方法
转录因子由TFAP2A基因控制，该基因提供了制造该因子(一种蛋白质)的指令
顾名思义，该因子在介导DNA转录中起作用
转录因子与DNA的特定区域结合，帮助控制细胞分裂和细胞死亡——凋亡
荷兰研究的启示:心外膜分化驱动致心律失常性心肌病的纤维脂肪重塑
这项新研究是越来越多研究的一部分，这些研究调查了影响年轻人的心脏病的遗传形式
尽管这种疾病在20世纪就已经被研究过了，但是直到2000年，一项对希腊纳克索斯岛患者的研究结果才帮助科学家们找到了第一个导致疾病的ACM突变
研究人员发现，纳克索斯的居民拥有一种罕见的隐性形式的ACM
博士；医生
哈佛大学的安吉利基·阿西马基在2014年发表在《儿科心脏病学进展》杂志上的一份报告中讲述了ACM基因研究的大部分历史，其中概述了纳克索斯分析的贡献
据Asimaki和他的同事说，ACM“是一种桥粒疾病，并为桥粒基因突变的鉴定铺平了道路，桥粒基因包括编码桥粒糖蛋白、桥粒糖蛋白-2、桥粒糖蛋白-2和桥粒糖蛋白-2的基因
" Asimaki和他的同事强调:“ACM相关突变从受孕开始就存在，但临床表型至少在青春期或更典型的成年早期才会显现
因此，在发生致命性心律失常之前，尽早发现年轻患者的急性冠脉综合征至关重要
" 科赫拉和荷兰的合作者说，他们的研究已经确定了一个可以阻断的因素，这有望成为治疗这种疾病的一种方法
他们总结道:“虽然还需要进一步的研究，但我们的发现表明，抑制TFAP2A可能是治疗ACM的一个靶点。”
来源：由phyica.com整理转载自PH，转载请保留出处和链接！
