AAV衣壳的多个位点被工程化以获得脑特异性，同时在体内选择后远离小鼠肝脏靶向
在左边，AAV衣壳和单体上的工程位点用紫色和绿色表示，而在右边，转基因表达(用绿色表示)在小鼠的大脑和肝脏中表示
比例尺为2毫米
功劳:戈尔岑、弗利察尼斯、戈登等人
加州理工学院格拉迪纳鲁实验室；自然神经科学 基因治疗是一项强大的发展技术，有潜力解决无数疾病
例如，亨廷顿氏病，一种神经退行性疾病，是由单个基因突变引起的，如果研究人员能够进入特定的细胞并纠正这种缺陷，理论上这些细胞可以恢复正常功能
然而，一个主要的挑战是创造合适的“运载工具”，能够携带基因和分子进入需要治疗的细胞，同时避开不需要治疗的细胞
现在，由加州理工学院研究人员领导的一个团队已经开发出了一种基因传递系统，可以特异性地靶向脑细胞，同时避开肝脏
这一点很重要，因为例如，旨在治疗大脑疾病的基因疗法也可能产生副作用，在肝脏中产生毒性免疫反应，因此希望找到只能到达预期目标的递送载体
这项发现在老鼠和狨猴模型中都有展示，这是将这项技术转化为人类的重要一步
一篇描述新发现的论文发表在12月9日的《自然神经科学》杂志上
这项研究由加州理工学院神经科学和生物工程教授、分子和细胞神经科学中心主任维维安娜·格拉迪纳鲁领导
这项技术的关键是腺相关病毒的使用，腺相关病毒长期以来被认为是用作运载工具的有前途的候选病毒
经过数百万年的进化，病毒已经进化出了进入人类细胞的有效方法，几十年来，研究人员一直在开发利用病毒类似特洛伊木马的能力造福人类的方法
AAV由两个主要组成部分组成:外壳，称为衣壳，由蛋白质构建而成；以及包裹在衣壳内的遗传物质
为了将重组AAVs用于基因治疗，研究人员从衣壳中取出病毒的遗传物质，并将其替换为所需的货物，例如特定的基因或治疗小分子的编码信息
该论文的共同第一作者、研究生大卫·戈尔岑说:“重组AAV被剥夺了复制能力，这就留下了一个强大的工具，从生物学角度来说，这个工具是用来进入细胞的。”
“我们可以利用自然生物学为神经科学研究和基因治疗衍生出专门的工具
" 衣壳的形状和组成是AAV如何进入细胞的关键部分
格拉迪纳鲁实验室的研究人员近十年来一直致力于改造穿越血脑屏障的AAV衣壳，并开发针对特定性状进行选择的方法，从而产生对大脑中特定细胞类型更具特异性的病毒载体
在新的研究中，研究小组开发了穿越BBB的衣壳，特别是AAV
B10帽——它能有效地进入脑细胞，特别是神经元，同时避开许多全身性目标，包括肝细胞
重要的是，神经元特异性和肝靶向性的降低不仅出现在小鼠(一种常见的研究动物)中，也出现在实验室狨猴中
Gradinaru说:“有了这些新的衣壳，研究团体现在可以在啮齿动物和狨猴身上测试多种基因治疗策略，并积累必要的证据，将这些策略带到临床。”
“我们能够改造AAV衣壳的神经元趋向性和降低的肝脏靶向性是重要的特征，可以为脑部疾病带来更安全和更有效的治疗选择
" AAV衣壳变异体在非人灵长类动物中表现良好，这是将该技术转化为人类衣壳的重要一步，因为以前的AAV衣壳变异体在非人灵长类动物中并不成功
Gradinaru实验室的系统体内方法，使用一种称为定向进化的过程，在多个位点修饰AAV衣壳，已经成功地产生了可以跨越不同小鼠品系BB Bs的变异体，如本研究所示，在狨猴中也是如此
格拉迪纳鲁说:“这项研究的结果表明，在AAV衣壳表面的多个位置引入多样性可以提高转基因表达效率和神经元特异性。”
“AAV工程赋予新的趋向性和组织特异性的能力，正如我们对大脑和肝脏所展示的那样，拓宽了潜在的研究和临床前应用，可能为脑部疾病提供新的治疗方法
"
来源：由phyica.com整理转载自PH，转载请保留出处和链接！
