Credit:于敏(南加州大学再生医学和干细胞研究中心伊莱和埃德思·布罗德中心)，南加州大学诺里斯综合癌症中心
在过去的几十年里，科学家们在理解导致癌症的基因突变方面取得了长足的进步
对于某些类型的癌症，这些发现导致了针对特定突变的药物的开发
然而，仍然有许多类型的癌症没有这种靶向治疗
麻省理工学院、达纳·法伯癌症研究所和其他机构的一组研究人员正在研究另一种细胞特性——核糖核酸表达模式——是否会影响药物反应，并可用于确定肿瘤可能易受影响的治疗方法
在一项新的胰腺癌细胞研究中，研究人员确定了三种典型的核糖核酸表达状态，并揭示了它们对多种癌症药物的易感性差异
他们还发现，改变肿瘤微环境可以将肿瘤细胞从一种状态转移到另一种状态，这有可能提供一种方法，让它们对某种特定的药物更加敏感
“我们在这篇论文中展示的是，癌细胞状态对微环境的反应是可塑的，对药物敏感性有显著影响
这为思考药物开发和如何为个体患者选择药物开辟了新的领域，”麻省理工学院医学工程和科学研究所(IMES)的核心成员、化学副教授、麻省理工学院科赫癌症综合研究所的校外成员亚历克斯·沙莱克说
他还是MGH拉贡研究所、麻省理工学院和哈佛大学的成员，也是布罗德研究所的成员
沙莱克和布莱恩·沃尔平，哈佛医学院和达纳-法伯癌症研究所的医学副教授；哈佛医学院医学教授威廉·哈恩和达纳·法伯；以及哈佛医学院医学助理教授安德鲁·阿吉雷和达纳-法伯；是今天发表在《细胞》杂志上的这项研究的资深作者
该论文的主要作者是哈佛医学院医学讲师斯里瓦赞·拉格哈文和达纳·法伯；彼得·温特，麻省理工学院博士后；安德鲁·纳维亚，麻省理工学院研究生；哈佛医学院的医学研究员汉娜·威廉姆斯和达纳·法伯
细胞状态 对细胞基因组进行测序可以揭示与癌症相关的突变，但识别这些突变并不总能提供治疗特定肿瘤的信息
为了产生额外的数据来帮助选择更有针对性的治疗方法，沙莱克和其他研究人员转向单细胞核糖核酸测序，这揭示了每个细胞在某个时刻表达的基因
纳维亚说:“在很多情况下，遗传学非常重要，你可以开发这些非常精确的药物来靶向突变或转移。”
“但是在很多情况下，相对于健康细胞，仅仅突变并不能给你一个有效的靶向癌细胞的方法
" 在这项研究中，研究人员分析了胰腺导管腺癌(PDAC)的细胞
可用于治疗胰腺肿瘤的靶向药物非常少，因此大多数患者接受的化疗药物最初可能有效，但随着肿瘤变得耐药，这些药物通常会停止发挥作用
利用单细胞核糖核酸测序，研究人员分析了大约25个胰腺癌患者的转移性肿瘤样本
先前对胰腺肿瘤细胞RNA的分析揭示了两大类细胞状态:基底样(一种更具侵袭性的状态)和经典
在新的研究中，研究人员发现了第三种状态，似乎介于这两种状态之间
研究人员称，癌细胞可能会在从经典型向基底型转变时经历这种状态
研究人员还发现，癌细胞生长的环境在决定其状态方面起着关键作用
在这项研究中，他们从每个患者的活检组织中培养出相匹配的“器官样细胞”，即微小的癌症聚集体
这种类器官通常用于精确的药物管道中，以模拟个体患者的肿瘤，从而帮助识别对这些个体可能有用的药物
当将每个体内单细胞图谱与匹配的离体器官样模型进行比较时，研究人员发现，与直接从同一患者体内检查的癌细胞相比，器官样通常以不同的RNA状态存在
沙莱克说:“我们在原始肿瘤及其模型中看到了相同的DNA突变，但当我们开始在RNA水平上检查它们的样子时，我们发现它们非常非常不同。”
他说，这表明肿瘤的状态会受到生长条件的影响，而不仅仅是它的遗传
研究人员还发现，它们可以通过改变癌细胞的生长条件来驱动癌细胞，甚至是长期建立的细胞系模型，在不同的状态之间切换
例如，用TGF-β处理细胞会使它们进入一种更具攻击性的类似基础的状态，而将TGF-β带走会使细胞在培养皿中回复到经典状态
研究人员说，这些状态下的细胞都依赖不同的细胞信号通路生存，因此了解细胞状态对于选择合适的药物治疗特定肿瘤至关重要
纳维亚说:“当我们开始研究药物敏感性时，很明显，被推入不同状态的同一模型对药物的反应会非常不同。”
“当我们考虑选择药物和避免耐药性时，这些特定州的敏感性变得至关重要
如果你不知道正确的状态，你可能会选择完全错误的化合物，并试图瞄准错误的途径
如果不考虑可塑性，癌症可能只是暂时反应，直到其细胞改变状态
" 靶向治疗 这些发现表明，进一步分析遗传学、细胞状态和肿瘤微环境的相互作用，可以帮助研究人员开发出有效靶向单个患者肿瘤的新药
温特说:“我们没有抹去几十年来对癌症作为一种遗传疾病的理解，但我们肯定地说，我们需要更好地理解遗传和状态之间的交叉。”
“细胞状态绝对与某些模型的潜在敏感性有关，因此也与患者和特定药物有关
" 癌细胞可以通过改变其微环境中的信号而从一种状态转变为另一种状态，这一发现提高了通过治疗性地改变肿瘤微环境，然后给予针对该锁定状态的单独药物并增强治疗效果，以可预测的方式将癌细胞锁定到特定状态的可能性
麻省理工学院团队和他们在达纳-法伯的同事一起，正在进行更大规模的药物筛选，以测量每种药物在不同状态下对胰腺癌细胞的影响
他们还在研究其他类型的癌症，以确定这些癌细胞是否也能够响应其微环境的变化而在不同状态之间转换
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