L-order患者视网膜色素上皮细胞(边界为白色)显示突变蛋白CTRP5(红色)被困在细胞内，部分在自噬体中(绿色)
信用:鲁奇·夏尔马和达维德·奥拓兰 科学家发现，基因疗法和糖尿病药物二甲双胍可能是治疗迟发性视网膜变性的潜在疗法，这是一种罕见的致盲性眼病
美国国立卫生研究院下属的国家眼科研究所的研究人员创建了一个“盘中疾病”模型来研究这种疾病
该发现发表在《通讯生物学》上
迈克尔·F说:“这种罕见眼病的新模型是转化研究的一个极好的例子，临床和实验室研究人员之间的合作不是以小步前进，而是以飞跃的方式推进知识。”
蒋，男
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国家卫生研究院的一部分，国家医学研究所的主任
L-ORD是一种罕见的显性遗传疾病，这意味着当父母一方的基因异常时，它就会发生
l-order是由编码蛋白CTRP5的基因突变引起的
患有这种疾病的人会出现异常的血管生长和载脂蛋白E的沉积，载脂蛋白E参与视网膜内的脂肪代谢
症状，包括在黑暗中看东西困难和失去中心视觉，通常出现在50到60岁左右
随着L-ORD的进展，视网膜色素上皮(RPE)中的细胞收缩并死亡，RPE是一层滋养视网膜感光细胞的组织
视网膜色素上皮的丧失导致光感受器的丧失，进而导致视力的丧失
调查人员由帕提领导
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他是NEI眼和干细胞转化研究部门的负责人
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鲁奇·夏尔马博士
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该部门的科学家和研究的主要作者
他们开发了一个实验室模型，使用从皮肤(成纤维细胞)中发育的诱导多能干细胞来制造视网膜色素上皮细胞
他们从两个患有L-order的兄弟姐妹身上产生了视网膜色素上皮细胞，作为比较，从两个没有致病突变的患者未患病的兄弟姐妹身上产生了视网膜色素上皮细胞
患者衍生的视网膜色素上皮具有人类该疾病的关键特征，包括组织附近载脂蛋白E的沉积，以及刺激血管生长的蛋白质血管内皮生长因子的异常分泌
视网膜色素上皮细胞也变形
相比之下，未受影响的兄弟姐妹的视网膜色素上皮细胞看起来正常
研究人员还发现，与未受影响的兄弟姐妹制成的模型相比，患者衍生的视网膜色素上皮细胞分泌的突变和非突变CTRP5蛋白要少得多
NEI的科学家已经在培养皿中制造了视网膜细胞
培养皿中的细胞复制疾病表型
这些模型可用于识别治疗致盲性眼病的药物
信用:NEI 使用计算机建模技术，他们表明突变CTRP5不太可能与帮助微调脂肪代谢调节的细胞受体结合
受体结合减少反过来导致AMP激活蛋白激酶(AMPK)的慢性激活，这是能量稳态和脂肪代谢的关键调节因子
他们的理论是，当AMPK长期处于活跃状态时，它对能源需求和营养供应的不平衡变得不那么敏感
当代谢失衡不受控制时，它们会改变脂质代谢，这解释了载脂蛋白E是如何在视网膜色素上皮附近沉积的
为了验证这一理论，研究人员在患者衍生的视网膜色素上皮模型中用化学方法抑制了慢性激活的AMPK，发现载脂蛋白E的沉积较少，血管内皮生长因子的异常分泌也较少
接下来，利用患者衍生的视网膜色素上皮模型，他们测试了两种潜在的治疗策略:一种是鼓励视网膜色素上皮模型中正常CTRP5表达的基因治疗方法，另一种是糖尿病药物二甲双胍的使用，二甲双胍似乎可以调节AMPK活性，使其对细胞能量状态的变化重新敏感
这两种策略都可以防止视网膜色素上皮模型中出现左-左前降支症状
“重要的是，我们现在有两种潜在的策略来破坏L-order疾病过程
虽然基因治疗可能还需要几年的时间，但二甲双胍是一种长期用于治疗糖尿病的药物，”Bharti说，他与NEI的合作者正在计划一项临床试验，在L-order患者中测试这种药物
虽然L-order疾病很罕见，但它与其他视网膜变性如年龄相关性黄斑变性(视力下降的主要原因)有相似之处
为这项研究开发的模型可能有助于理解视网膜色素上皮中与年龄相关的疾病变化
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