新发现的聚集TDP-43结构,来自肌萎缩侧索硬化症患者的大脑
信用:乙
分子生物学实验室 科学家首次确定了与肌萎缩侧索硬化(ALS)和其他多种神经退行性疾病相关的分子结构
领导这项研究的英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的科学家说,这一发现可能有助于有针对性地开发新的医学干预措施和诊断测试
ALS是成人发病的运动神经元疾病的最常见形式,其特征是负责控制行走、说话、咀嚼和呼吸等肌肉运动的神经元退化
ALS没有治愈方法,也没有阻止或逆转疾病进展的有效治疗方法
虽然ALS的病因尚不清楚,但已知神经细胞中一种被称为TDP-43的蛋白质的异常聚集是ALS的决定性病理标志
TDP-43团块也是额颞叶痴呆(仅次于阿尔茨海默病的第二种最常见的早发性痴呆)的标志,常见于其他神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病和帕金森病
TDP-43存在于我们全身的健康细胞中,但在这些疾病患者的大脑中,它聚集在一起,在大脑中形成“聚集体”
虽然科学家们已经意识到这一点有一段时间了,但是将这一信息转化为治疗的潜力是有限的,因为到目前为止,TDP-43聚集体的分子结构还是未知的
现在,MRC分子生物学实验室的科学家团队,与东京都医学科学研究所和日本爱知医科大学的研究人员合作,使用冷冻电子显微镜确定了从两个患有肌萎缩侧索硬化症的人的捐赠大脑中提取的TDP-43聚集体的第一个分子结构
新发现的聚集TDP-43结构,来自肌萎缩侧索硬化症患者的大脑
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分子生物学实验室 这项研究得到了医学研究委员会的支持,并发表在《自然》杂志上,发现了以前看不到的结构特征,如丝状双螺旋褶皱
在这项研究中,从人类大脑样本中观察到的TDP-43结构在两个个体大脑不同区域的样本中是一致的,但与之前试图在试管中重建TDP-43聚集体的研究中看到的结构不同
此前人们认为,TDP-43与其他神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)相关的类似蛋白质有相似的相互作用
然而,这项研究表明,TDP-43聚集可能导致不同的疾病机制
这些独特的结构特征意味着大脑中的TDP-43很可能与诊断工具和药物发生独特的相互作用
科学家们说,这些差异可以解释为什么目前基于与其他神经退行性疾病相关的类似蛋白质的诊断化合物在诊断肌萎缩侧索硬化症方面表现不佳
这项研究为开发利用专门针对TDP-43结构特征的化合物进行治疗提供了新的可能性,包括那些负责聚集的化合物
博士;医生
领导这项研究的MRC分子生物学实验室的Benjamin Ryskeldi-Falcon说:“对于ALS和其他与TDP-43相关的疾病没有诊断或治疗方法,发展这些方法的第一步是更好地了解TDP-43本身
TDP-43细丝结构的视频
这些颜色代表了TDP-43形成这种结构的不同部分:双螺旋形状的结构可以分成一个中心部分,两个侧翼臂环绕着它,这些对应于蛋白质的不同部分
信用:乙
分子生物学实验室 “现在我们知道了聚集TDP-43的结构是什么样的,以及是什么让它独一无二,我们可以用它来找到更好的方法来早期诊断疾病
“我们很高兴能够在我们的实验室中使用这一蓝图,开始识别与TDP-43独特位点结合的化合物,目的是为进一步研究确定潜在的疗法
“我要特别感谢ALS患者及其家人,他们将自己的大脑捐献给研究,帮助我们更好地了解这种可怕的疾病
" 博士;医生
资助这项研究的MRC神经科学和精神健康负责人乔·拉蒂默说:“这些发现对我们理解ALS和相关的神经退行性疾病是一个重要且急需的贡献
识别已知导致疾病的蛋白质结构是理解其在疾病发展中的作用的第一步
“目前,肌萎缩侧索硬化症的病因尚不清楚,但了解TDP-43的结构将重新定义科学家对疾病进展的看法,并使他们能够采用全新的方法来开发治疗和诊断。”
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