长链脂质(绿色)在疾病培养物的溶酶体(红色)中积累(右)，但在健康细胞中不积累(左)
学分:西北大学 是否有人患上帕金森氏症可能是一个纳米游戏
最近的一项研究表明，溶酶体中的脂肪酸链只比正常长度的链长半纳米——不到一个脱氧核糖核酸分子直径的一半——与戈谢病的退化形式有关，戈谢病是一种与帕金森病有关的遗传疾病
根据发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的研究，这些脂肪酸或脂质链的长度可以解释为什么一些GBA1基因有有害突变的患者永远不会患上帕金森病
“患帕金森病的人可能会积累这些特别粘的长链，并与α-突触核蛋白相互作用，”约瑟夫·马祖利博士说
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肯和露丝·达维神经病学系运动障碍科副教授，该研究的资深作者
“我们假设没有患上帕金森症的人不会积累这些长链，因此受到保护
" GBA1突变是帕金森病最常见的已知遗传风险因素
基因中的一个突变导致大约10%的机会患帕金森氏症，但是两个突变——每个父母遗传一个——导致溶酶体储存障碍戈谢病，其特征是溶酶体不能处理糖基化脂肪酸，随后积累这些脂肪酸链
一些但不是所有的戈谢病患者发展出一种类似帕金森病的疾病
这反映了GBA1突变导致帕金森病的不确定性，因此Mazzulli和他的合作者检查了戈谢病的细胞模型，以阐明这种无法解释的风险的来源
通过检查这些细胞的溶酶体，科学家们发现了一个特殊的脂质家族，它异常长——相差十分之一到二分之一纳米——并且特别具有神经毒性
Mazzulli说，这些脂质刺激α-突触核蛋白聚集体的形成，α-突触核蛋白聚集体是与帕金森病症状相关的错误折叠的蛋白质团块
用降低长链脂质水平的药物处理细胞减少了α-突触核蛋白聚集并逆转了神经毒性phe型，证实长链长度是一个有效因素
此外，科学家发现，组织蛋白酶B，一种在溶酶体中切割突触核蛋白的蛋白质，除了存在长脂肪酸链外，还需要无活性才能产生神经毒性表型
在患者来源的神经元培养物中抑制组织蛋白酶-B阻断了降脂药物的保护作用
马祖利说，这一新发现可能解释了最近一项针对帕金森病患者的降脂药物临床试验失败的原因
“我们认为患者需要有一个活跃的组织蛋白酶-B，这些药物才能发挥作用，”Mazzulli说
“这一发现可能有助于通过筛选功能性组织蛋白酶-B患者来指导未来的临床试验
或者，在降低血脂的同时激活组织蛋白酶-B的联合疗法可以提供治疗益处
" 接下来，Mazzulli说，他计划在帕金森病模型中检查这些脂质链长度，并相信长链长度和无活性组织蛋白酶-B的结合可以增强对GBA1突变患者帕金森病风险的预测
Mazzulli说:“如果我们寻找脂质链长度和组织蛋白酶-B，这两个因素可以解决为什么有些患者会得帕金森病，有些不会。”
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