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近年来，肿瘤免疫疗法已成为一种极具前景和备受吹捧的肿瘤学方法
它是基于使用被称为免疫检查点抑制剂(ICIs)的人源化抗体来阻断抑制T淋巴细胞活性的细胞途径，T淋巴细胞是一种有助于保护身体免受感染并可能有助于抗癌的免疫系统细胞
最著名的抗体是针对CTLA-4、帕金森-L1和帕金森-1的抗体
然而，尽管使用免疫疗法治疗某些类型的恶性肿瘤取得了令人鼓舞的结果，但大多数癌症患者对使用ICIs的治疗反应不佳或根本没有反应，尤其是肝癌患者
因此，研究人员一直在寻找提高免疫疗法疗效的方法，特别是通过结合多种治疗方法
几个“组合疗法”目前正在临床试验中，但没有临床前数据或明确的理论依据来支持这种联合治疗方法
在2021年12月3日在线发表在《肝病》杂志上的一项新研究中，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在资深作者冯根生博士的带领下
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医学院病理学教授和生物科学系分子生物学教授证明了一个原理，即通过串联使用被称为聚酰亚胺的合成dsRNA分子来增强肝脏的先天免疫，肝癌可以对被称为抗PD-L1抗体的免疫检查点抑制剂产生高度反应
冯说:“在开发肝癌免疫疗法时，我们必须牢记两个问题。”
“一般来说，肿瘤微环境的典型特征是免疫抑制，否则肿瘤不会生长出来
另一个复杂的层面是肝脏是一个独特的免疫耐受器官，不断暴露于食物中的外来物质
成功的免疫治疗必须依赖于克服肝脏免疫耐受和破坏肿瘤微环境中的免疫逃避机制
" 为了解决这些问题，冯和他的同事制作了两种小鼠肿瘤模型，一种是皮下肿瘤模型，另一种是肝脏肿瘤模型
这两种类型的肿瘤都来源于同一结直肠癌细胞系，这使得研究人员能够专门研究不同肿瘤微环境的作用
他们比较了皮下肿瘤和肝脏肿瘤对使用抗PD-L1抗体、聚酰亚胺分子或两者结合的相同治疗的反应
他们发现聚酰亚胺或抗PD-L1单一疗法有效抑制皮下肿瘤生长，与之前的公开报道一致
没有一种单一疗法对小鼠肝脏内生长的肿瘤产生显著的治疗效果
但冯和同事发现，两种试剂的组合在抑制肝脏肿瘤方面表现出显著的协同效应，甚至优于皮下肿瘤
他们的分析表明，这在很大程度上是由于有效地增强了肝脏中的细胞毒性CD8 T细胞亚群，同时通过聚酰亚胺激活了先天免疫细胞，并用抗PD-L1抗体阻断了T淋巴细胞中的抑制途径
冯说:“这种组合的协同效应背后的详细分子和细胞机制还有待破译。”
“我们感到兴奋的原因是，数据表明，只要人们能够找到克服免疫抑制肝脏环境的方法，肝癌就有可能对免疫疗法产生高度反应
肝癌患者可以从免疫治疗中获益是有希望的
" 作者指出，这项研究也提醒人们注意皮下肿瘤模型的免疫治疗研究
“这个模型被用于癌症免疫治疗的开创性工作，”冯说，“它仍然是癌症免疫学中最常用的动物肿瘤模型
然而，我们的研究揭示了皮下肿瘤模型在解剖独特的肝脏肿瘤微环境方面的有限价值
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