六个胰岛素分子组装成六聚体的高分辨率模型
信用:艾萨克·约内莫托/维基百科 一项多中心临床试验的中期结果显示，1型糖尿病患者移植细胞分泌胰岛素
在26名患者中测试了植入物的安全性、耐受性和有效性，该植入物由来源于人多能干细胞(PSCs)的胰腺内胚层细胞组成
虽然植入物分泌的胰岛素在患者中没有临床效果，但这些数据是人类患者中分化干细胞分泌膳食调节胰岛素的首次报道证据
研究结果发表在12月2日的《细胞干细胞和细胞报告医学》杂志上
“一个里程碑已经确定
莱顿大学医学中心的Eelco de Koning说:“无限供应胰岛素产生细胞的可能性给患有1型糖尿病的人带来了希望，”他是《细胞干细胞》上发表的附带评论的合著者
“尽管没有相关的临床效果，这项研究仍将是人类PSC衍生细胞替代疗法领域的一个重要里程碑，因为它是移植一年后最早报道细胞存活和功能的研究之一
" 在发现胰岛素这种激素大约100年后，1型糖尿病仍然是一种改变生命、有时威胁生命的诊断
这种疾病的特征是破坏胰腺胰岛中产生胰岛素的β细胞，导致高血糖水平
胰岛素治疗降低了葡萄糖浓度，但不能使其完全正常化
此外，现代胰岛素输送系统可能长时间佩戴很麻烦，有时会出现故障，并经常导致长期并发症
虽然胰岛替代疗法可以提供治愈方法，因为它可以恢复体内胰岛素分泌，但由于供体器官稀缺，这种疗法尚未被广泛采用
这些挑战强调了对胰岛素生产细胞的丰富替代供应的需求
人类干细胞的使用在成为大规模生产胰岛素生产细胞的可行临床选择方面取得了重大进展
2006年，Novocell(现在的ViaCyte)的科学家报道了一个多阶段方案，指导人类胚胎干细胞分化为未成熟的胰腺内胚层细胞
这种处理关键信号通路的分步方案是基于胰腺的胚胎发育
后续研究表明，当植入动物模型时，这些胰腺内胚层细胞能够进一步成熟并变得完全有功能
基于这些结果，开始使用这些胰腺内胚层细胞进行临床试验
现在，两个小组报告了一项I/II期临床试验，其中胰腺内胚层细胞被置于非免疫保护性(“开放”)大囊装置中，该装置允许细胞的直接血管化，并被植入1型糖尿病患者的皮下
在这种基于干细胞的胰岛替代策略中，使用第三方现成细胞需要免疫抑制剂，这可以防止移植排斥，但会导致主要的副作用，如癌症和感染
参与者接受了通常用于供体胰岛移植手术的免疫抑制治疗方案
在《细胞干细胞》中，不列颠哥伦比亚大学的蒂莫西·基弗和他的合作者提供了植入后胰岛素分泌细胞功能的有力证据
PEC-01s——ViaCyte产生的候选药物胰腺内胚层细胞——在植入后26周内存活并成熟为葡萄糖反应性胰岛素分泌细胞
在长达一年的随访中，患者的胰岛素需求减少了20%，在目标血糖范围内花费的时间增加了13%
总的来说，植入物耐受性良好，没有严重的移植相关不良事件
Kieffer说:“我们首次提供了证据，证明干细胞衍生的PEC-01s可以在1型糖尿病患者体内成熟为葡萄糖反应性、产生胰岛素的成熟β细胞。”
“这些早期发现支持未来对优化糖尿病细胞疗法的投资和研究
" 然而，两名患者经历了与免疫抑制方案相关的严重不良事件
此外，没有对照组，干预措施也不是盲目的，限制了因果结论，结果在少数参与者之间差异很大
此外，进一步的研究需要确定患者获得临床相关益处所需的胰腺内胚层细胞剂量
在《细胞报告医学》中，ViaCyte的Howard Foyt和他的合作者报道了在植入后3-12个月的时间内，63%从试验对象移植的装置中的植入和胰岛素表达
功能性胰岛素分泌细胞的逐渐积累发生在植入后大约6-9个月的时间内
大多数报告的不良事件与外科植入物或外植体手术或免疫抑制副作用有关
尽管存在潜在的全身免疫抑制、多处手术植入部位和异物，但局部感染的风险极低，这表明这种方法在有愈合不良风险的受试者中耐受性良好
研究人员目前正在研究促进移植血管形成和存活的方法
Foyt说:“就我们所知，目前的研究首次明确证明，在少数患有1型糖尿病的人类受试者中，PSC衍生的胰腺祖细胞在皮下植入时具有存活、移植、分化和成熟为人类胰岛样细胞的能力。”
两份报告都显示移植物是血管化的，装置中的细胞可以在植入后存活长达59周
对移植物的分析表明，存在主要的胰岛细胞类型，包括β细胞
此外，没有形成称为畸胎瘤的肿瘤
然而，与成熟胰岛相比，不同内分泌细胞类型的比例不典型，并且装置中胰岛素阳性细胞的总百分比相对较低
关于安全性，大多数严重不良事件与使用免疫抑制剂有关，强调这些药物的终生使用是更广泛实施这些类型细胞替代疗法的主要障碍
相关评论的合著者、莱顿大学医学中心的弗朗索瓦丝·卡洛蒂(Franç oise Carlotti)表示:“一个理想的、阳光明媚的未来可能场景是广泛提供安全有效的基于干细胞的胰岛替代疗法，而不需要这些免疫抑制剂或侵入性的高风险移植程序。”
根据德·科宁和卡洛蒂的说法，许多问题仍有待回答
例如，研究人员需要确定细胞最适合移植的分化阶段和最佳移植部位
同样不清楚的是，这些细胞的有效性和安全性能否长期保持，是否有可能消除免疫抑制治疗的需要
“广泛实施干细胞衍生胰岛替代疗法治疗1型糖尿病的临床道路可能漫长而曲折
在此之前，供体胰腺和胰岛移植仍将是一小部分患者的重要治疗选择，”de Koning说
“但一个基于干细胞的创新胰岛替代疗法治疗糖尿病的临床应用时代终于开始了
"
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