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费伦茨·代克
学分:奥古斯塔大学迈克尔·霍拉汉 在一种影响身体运动控制的罕见遗传性疾病中，科学家发现一种酶的突变会损害神经元之间的交流，以及当我们需要跑步而不是步行穿过街道时加快步伐的内在能力
这种疾病是脊髓小脑性共济失调，这是一种由不同的基因突变引起的神经退行性疾病，其令人虚弱的底线可能包括共济失调——失去对身体活动的控制——和小脑萎缩，小脑是大脑中挤满神经元的一小部分，负责协调运动和平衡
奥古斯塔大学佐治亚医学院的神经科学家费伦茨·代克
这种酶是ELOVL4，它产生非常长的链脂肪酸，已知它的突变会导致特殊的SCA型
这种SCA类型的动物模型在两个月大的时候就出现了运动控制问题，来自MCG和俄克拉荷马大学健康科学中心的科学家想知道确切的原因
“我们发现突触反应显著减弱
这项研究发表在《分子神经生物学》杂志上，该研究的合著者Deak在谈到神经元之间的这些交流联系时说:“信息传递得越来越快，但它们从未真正得到信息。”
他在谈到使用基因编辑技术CRISPR cas9生成的SCA34模型时说:“它们正在传递信号，但当它们不得不调整突触连接来协调不同的运动时，这种情况在突变敲入鼠中并没有发生。”
尽管导致SCA的基因突变各不相同，但一个共同的底线似乎是小脑的输出发生了改变，并对浦肯野细胞产生了影响，浦肯野细胞是小脑中的大脑细胞，可以接受大约100倍于普通神经元的输入
大细胞也专门抑制交流，所以它们关闭了干扰肌肉被激活的信号
Deak说，在许多形式的SCA中，这些关键细胞的丢失是很明显的
很像繁忙机场的空中交通管制员，这些大脑细胞显然同时监控许多不同的输入，它们是唯一从大脑的那个部分发出信息的神经元
浦肯野细胞从颗粒细胞获得大量输入，颗粒细胞是大脑中最小的神经元之一，但数量最多
Deak说，这两种细胞都表达大量的ELOVL4，并且也依赖于这种酶
众所周知，ELOVL4对这些细胞和其他细胞之间的交流很重要，但为什么仍然难以捉摸
新的研究发现，ELOVL4的突变导致突触的能力显著降低，这些突触将信息带到或带离浦肯野细胞以加强它们的信号传递，这在这种情况下对于协调运动至关重要，所以如果需要，你可以加快步伐，或者在命令下疯狂地移动你的手
他们的发现指出了ELOVL4在运动功能和突触可塑性中的重要作用，Deak说
他们还认为，在大脑显示出明显的退化迹象之前，SCA34患者的小脑关键神经元之间的交流就已经出现了损伤和不同步
Deak指出，随着时间的推移，这些不断交流的细胞之间受损的反应可能会导致小脑的退化，这种退化经常出现在患者第一次去医生那里抱怨行走、说话和其他运动问题时
但是在他们的SCA34模型中，小脑的结构在六个月大时看起来是正常的，尽管动物模型明显有预期的运动缺陷，科学家报告说
他们发现突触也完好无损，并在基本水平上发挥作用，例如，使大鼠能够正常行走，但在这些敲入的大鼠中，缺乏通常的可塑性或灵活性
相反，突变体中的突触不能增加信号并进行转换
ELOVL4可以制造饱和和不饱和的超长链脂肪酸——因为它们含有大量的碳原子而被称为“长脂肪酸”——这取决于酶在哪个组织中
Deak说，在小脑，它使浦肯野细胞和颗粒细胞产生饱和的长链脂肪酸，这对突触功能很重要
但是它们到底有多重要还是个未知数
科学家们认为他们发现的突触反应减弱是一个数量问题:突变的酶产生大约70%的长链脂肪酸，这似乎是步态问题的门槛
如果这些细胞什么也不产生，就会导致过度癫痫发作和死亡，就像Deak在其他模型中看到的那样
他们目前的研究包括找到向大脑输送更多饱和长链脂肪酸的方法
迪克说，科学家们正在申请一项专利，研究一种方法来实现这一策略，但这种方法变得更加困难，因为当你生产饱和长链脂肪酸时，它们具有蜡烛蜡的稠度，老鼠甚至不消化，只是便便
科学家说，长链脂肪酸对生命至关重要，但它们的确切作用大多难以捉摸
“从我们的工作中我们知道，它们是某些细胞膜非常重要的组成部分，”Deak说，就像一些兴奋性和抑制性神经元以及皮肤细胞的膜一样
事实上，科学家们已经表明，当ELOVL4在皮肤中缺失时，体液会通过我们最大的天然屏障皮肤渗出
Deak说，在生成其他elov 4突变小鼠模型时，他们必须在皮肤中特异性地过度表达elov 4才能存活
Deak的研究表明，这些饱和的超长链脂肪酸也喜欢积累和强化囊泡，囊泡是可以在细胞内移动的微小移动隔间，因此它们能够在与细胞膜融合之前更好地到达目的地
融合对于神经传递是必要的——大脑中的小泡运输的东西之一是被称为神经递质的化学信使——但是不受监管的融合是不好的
当科学家发现带有两个ELOVL4突变拷贝的老鼠死于癫痫时，他们记录了它的影响
他说，当他们在实验室里做出这些发现时，沙特阿拉伯有报道称儿童也有同样的突变和问题
事实上，正是Deak对癫痫发作的研究兴趣促使他追求更好地理解长链脂肪酸的作用
他怀疑它们在他的其他兴趣中也有作用:衰老的大脑和老年痴呆症
由博士领导的团队
马丁-保罗·阿格巴加创造了人类条件SCA34的“敲入”老鼠模型，该模型已在一个法裔加拿大家庭和三个日本家庭中得到确认
在这些个体中，皮肤问题可能在出生后不久就出现，直到青春期，而运动问题和典型的渐进性运动问题在30多岁时开始出现
新论文的共同通讯作者、Deak的长期合作者之一Agbaga是俄克拉荷马大学健康科学中心眼科部和McGee眼科研究所的视觉科学家和细胞生物学家
博士；医生
罗伯特·E
安德森是该论文的合著者，他是迪安·麦基眼科研究所的视觉研究教授，俄克拉荷马州ELOVL4研究小组的创始人，也是视网膜脂质病理生理学研究的全球领导者
迪克去年从俄克拉荷马大学健康科学中心来到MCG
SCA在8至60岁的人群中有广泛的发病范围，症状还包括手和眼的运动和言语协调性差，通常在18岁以后出现
Deak说，除了物理治疗，目前对于SCA患者没有好的治疗选择
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