前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者Wright染色骨髓抽吸涂片照片
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0 UCL大学的科学家发现，一些患有常见类型儿童癌症的患者对治疗没有反应，因为一种罕见且先前未被识别的癌细胞具有在化疗期间“休眠”并抵抗其影响的独特能力
对小鼠的突破性研究首次揭示了特定的生物学特征，解释了为什么少量白血病细胞能够在B细胞前体急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)化疗的关键前28天存活下来
对第一阶段治疗的反应对于确定患者的总体结果至关重要
大约20%的BCP-ALL患者死于这种疾病，许多存活下来的患者遭受长期并发症，因为治疗时间太长，强度太大
迫切需要更有效、毒性更低的治疗方法，这项发表在《自然癌症》杂志上的开创性研究为如何设计这种治疗方法提供了新的思路
像所有癌症一样，当正常细胞获得多种基因突变时，BCP-ALL就会发展
几年前，UCL的科学家和其他研究人员一起发现，BCP-ALL患者体内有多个细胞群，每个细胞群都有自己独特的突变补体，这一观察结果在许多类型的癌症中都成立
到目前为止，广泛持有的观点是，癌细胞突变的精确组合决定了它在治疗后是否会保留，并有可能导致疾病复发
但是这种想法从来没有明确的证据，在BCP，识别特定导致复发的突变的努力失败了
UCL团队希望通过分析那些在患者完成初始疗程后，远在他们有机会获得进一步的基因突变之前就留下的细胞，来探索BCP-ALL的耐药机制
然而，这种细胞很少，难以直接分离
为了克服这个问题，他们开发了一种创新的小鼠模型，将BCP-ALL患者的细胞移植到接受化疗的小鼠体内；经过几次调整后，这个系统允许他们产生足够的抗治疗细胞进行详细的研究
令他们惊讶的是，与普遍的看法相反，研究人员发现化疗没有对耐药癌细胞的遗传选择
耐药细胞并不像人们预期的那样拥有任何特定的突变组合——事实上，它们表现出了一系列与未治疗的白血病相似的突变
然而，他们发现抗性细胞确实有一组独特的其他特性——研究小组称之为抗性细胞状态
这种状态的特征包括让人想起骨髓干细胞的基因表达模式，其他特征表明抗性细胞处于休眠“睡眠模式”
" 另一个意想不到的变化是，他们发现类似的“困倦”细胞在未治疗的疾病中数量很少
这是首次在未经治疗的白血病中观察到休眠细胞
主要作者Dr
弗吉尼亚·图拉蒂(UCL癌症研究所)说:“我们想知道为什么BCP-ALL会在一些患者中复发，而不是在其他患者中
当我们发现这种疾病由携带不同基因突变组合的多种细胞类型组成时，我们假设某些突变组合会比其他组合更糟糕，并使某些细胞能够通过治疗持续存在，这将是复发的基础和解释
“然而，当我们通过专门观察那些治疗后立即存活的细胞来检验这一概念时，它开始瓦解:我们逐渐意识到，预测治疗后它们是否存活的实际上是细胞的表型(即它们看起来像什么，它们如何表现)，而不是它们的基因型(即它们的基因突变谱)
当然，基因突变仍然很重要——没有它们，BCP-所有细胞都无法进入耐药状态——但它们并不是全部
" 除了开发新的小鼠模型，UCL团队还利用了UCL癌症研究所的先进显微镜、细胞分选和基因测序设备，这些都是由CRUK核心资助实现的
塔里克·恩维尔教授(UCL癌症研究所)既是这项研究的资深作者，也是获得CRUK资助的关键人物，他说:“这项工作是一个极好的例子，说明科学好奇心和理性探究如何挑战公认的教条，它可能最终为开发一种新的BCP-ALL儿童治疗方法奠定基础
“在未经治疗的BCP-ALL中发现了预测对治疗有抗性的细胞，这一观察令人感兴趣
我们的目标是识别这些细胞的生物标志物，并找到新的方法来操纵它们对治疗变得敏感
" 研究人员提醒这项研究，指出基因改变可能在其他类型的癌症和/或治疗环境中扮演更重要的角色(例如
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靶向治疗)
此外，UCL研究小组仍在努力了解更长的治疗方案，以及一些患者白血病细胞治疗后出现的无限制生长期，是否会在基因型水平上诱导更强的选择，这可能解释了复发时观察到的不同突变模式
作为这项研究的一部分，UCL团队与伦敦癌症研究所(ICR)的研究人员合作
ICR的科学家通过展示每个病人体内的休眠细胞可以携带任何基因突变的组合做出了贡献
领导这项研究的ICR教授梅尔·格里夫斯爵士说:“它们可能一直处于休眠状态
“幸运的”少数细胞恰好在化疗时处于休眠状态，它们存活了下来
" BCP-阿尔的影响治疗 下一步是考虑这一发现如何影响BCP-阿尔的治疗
格里夫斯教授建议，在维持治疗的终点，诊所可以对血液中休眠的白血病细胞进行敏感检测
如果仍然有休眠的癌细胞存在，那么医生知道维持治疗需要继续
另一个建议看着相反的，也许是违反直觉的方法
与其等待，不如注射一种激素来激活所有休眠的癌细胞
格里夫斯教授说:“在试图激活休眠细胞并迫使它们重新进入细胞周期的过程中，计划是进行更多的化疗，并一次性杀死它们。”
这种方法潜在的风险更大，因为激活需要限于癌细胞，而不是健康细胞
博士；医生
Turati还指出:“成人白血病的治疗也依赖于化疗来靶向在活跃和休眠状态下循环的癌细胞
虽然成人白血病与儿童白血病有所不同，但这种相同类型的治疗方法值得研究
" 英国血癌研究负责人法蒂玛·苏莱曼说:“前体B细胞急性淋巴细胞白血病，通常被称为ALL，是影响儿童的最常见癌症之一
尽管多年来对ALL的治疗有所改善，但仍有一定比例的儿童在治疗后会复发
这可能会带来毁灭性的后果，令人沮丧的是，我们仍然不完全理解为什么会发生这种情况
“这项由英国血癌组织资助的重要研究，让我们深入了解了在基本细胞水平上可能发生的事情——让我们对受ALL影响的后代抱有希望
"
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