阿尔茨海默病模型小鼠海马内Neprilysin(红色)和Aβ(绿色)水平
顶部:控制
底部:加入二氮嗪后
二氮嗪处理后，奈普利素水平升高，Aβ水平降低
老鼠在记忆测试中表现也更好(这里没有显示)
信用:RIKEN 日本RIKEN脑科学中心(CBS)的研究人员发现，蛋白质α-内硫蛋白(ENSA)与阿尔茨海默病的发展有关
对小鼠的研究表明，完全消除这种蛋白质或使用药物阻断其功能会减少与疾病相关的大脑物理变化，并改善记忆
旨在阻断厄尔尼诺/南方涛动活动的药物疗法可能是比目前可用的更有效的治疗方法，而且更便宜
这项研究发表在科学杂志《分子精神病学》上
阿尔茨海默病在大脑中的标志是淀粉样β肽(Aβ)的积累
多年来，研究人员一直试图确定这是如何以及为什么会发生的
RIKEN CBS的Takaomi Saido和他的团队开发了一种该疾病的小鼠模型，该模型显示了与人类相似的Aβ积累和记忆缺陷
使用这种模型小鼠，他们已经在大脑中发现了一系列导致Aβ斑块形成的事件
其中的关键是neprilysin酶水平的降低，这本身是由生长抑素激素水平的降低引起的
随着年龄的增长，neprilysin和生长抑素的水平都会下降，这可以解释为什么老年痴呆症通常会侵袭老年人
这项新研究的重点是通过弄清楚生长抑素如何控制大脑中neprilysin的水平来治疗小鼠的阿尔茨海默病
根据第一作者渡村直藤的说法，“这个过程的第一步实际上是最困难的，因为我们必须开发一个体外系统，可以在海马神经元产生的条件培养基中筛选neprilsyin调节子
“一旦他们做到了这一点，他们就能够确定厄尔尼诺/南方涛动是监管者
测试表明，厄尔尼诺/南方涛动降低了neprilysin的活性，并且在缺乏生长抑素的小鼠大脑中上升到异常高的水平
这意味着生长抑素通常能抑制ENSA，而ENSA又能使neprilsyin水平保持在较高水平，从而使Aβ在积累前被破坏
接下来，该团队重点研究了活体动物的厄尔尼诺/南方涛动现象
利用CRISPR技术，他们创造了ENSA基因敲除小鼠，然后用阿尔茨海默病模型小鼠培育它们
这些新小鼠中的Aβ积累比原始模型小鼠低得多，这表明异常高水平的ENSA可能是阿尔茨海默病的一种尚未确定的症状或生物标志物
当研究人员在模型小鼠和阿尔茨海默病患者的大脑中检测到高水平的厄尔尼诺/南方涛动时，这一点得到了证实
ENSA到底在大脑里做什么？测试表明，厄尔尼诺/南方涛动阻断了海马体中的钾通道，海马体是大脑中制造和回忆记忆所需的部分
“因为我们阻断KATP通道的结果和阻断ENSA敲除小鼠的结果是一样的，”Watamura说，“我们推断帮助通道保持开放可以对抗我们在阿尔茨海默病中观察到的过量ENSA
“为了验证这一理论，研究人员给模型小鼠喂食二氮嗪——一种激活KATP通道的药物——并测试它们的记忆力
他们发现，尽管未经治疗的阿尔茨海默氏病模型小鼠表现出其特征性的记忆力差，但经过治疗的模型小鼠表现与正常小鼠一样好
对接受治疗的小鼠大脑的观察表明，它们缺乏标志性的Aβ斑块
“我们的发现直接指向了预防和治疗阿尔茨海默氏病的潜在方法，”Watamura说
“最重要的是，与Aβ靶向免疫疗法相比，例如最近获得FDA批准的药物aducanumab，KATP通道的合成激动剂更便宜，更容易被世界各地的老龄化社会所接受
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