Fig
1: ATR信号传导是ALK驱动的NB细胞系存活所必需的
ALK信号活性调节磷酸化位点定位的SUN2蛋白图示
SUN2包含跨膜区(TM，蓝色)、两个螺旋区(CC1和CC2，绿色)和SUN(红色)区
质谱鉴定的两个独立磷酸肽的氨基酸序列如下所示，其中*SQ ATR磷酸化基序以粗体突出显示
ALK信号活性调节磷酸化位点(S435，S436和S437)定位的ATR蛋白质结构的图示
ATR包含HEAT重复序列、ATRIP结合(ATRIP)结构域(灰色)、核定位序列、UVSB PI3激酶、MEI-41和ESR1 (UME)结构域(绿色)、FRAP-ATM-TRRAP(脂肪)结构域(红色)、磷脂酰肌醇-3激酶相关蛋白激酶(PIKK)结构域(蓝色)和FRAP-ATM-TRRAP-C末端(FATC)结构域(黑色)
c .在存在或不存在ALK (lorlatinib)或所示ATR抑制剂(BAY 1895344)的情况下，使用ATR/ATM磷酸底物基序抗体进行免疫沉淀，然后免疫印迹SUN2 (WCL，全细胞裂解物；免疫沉淀)在CLB-巴尔细胞中的表达
pATR免疫沉淀的SUN2信号与总SUN2信号的定量如下所示
数据以平均标准差表示
n = 4个生物学独立实验
*p = 0
032;**p = 0
0054，学生配对t检验，双尾分布
根据ATR表达分层的来自Kocak队列的476例NB患者的d Kaplan-Meier无事件生存曲线(https://r2
资产管理公司（Asset Management Companies的缩写）
nl)
高表达的患者用蓝色突出显示，而低表达的患者用红色突出显示(p Bonferroni-corrected = 2
5 × 10−6)
e .用抗:pATR、ATR、pATM、ATM、pFOXM1、FOXM1、pCHK1、CHK1和肌动蛋白抗体探测九种NB细胞系(CLB-BAR、CLB-GAR、CLB-GE、IMR-32、Kelly、NB-1、SHSY5Y、SK-N-AS和SK-N-BE(2))的全细胞裂解物的免疫印迹
n = 3个生物学独立实验
细胞系在补充表1中有详细描述
f . CLB-巴尔细胞活力对浓度增加的BAY 1895344的反应
数据以平均标准差表示
n = 3个生物学独立实验
g . CLB-通用电气公司细胞活力对浓度增加的BAY 1895344的反应
数据以平均标准差表示
n = 3个生物学独立实验
h CLB-巴的IC50值(51
24 3
66牛米)和CLB通用电气公司(47
57 1
根据(f)和(g)计算的BAY 1895344细胞系
数据以平均标准差表示
源数据作为源数据文件提供
信用:DOI: 10
1038/s 1467-021-27057-2 哥德堡大学研究人员最近的一项研究显示，在患有高风险神经母细胞瘤的小鼠中，肿瘤在与精确药物的新联合治疗中消失
对于一种目前难以治疗的影响幼儿的癌症来说，这是迈向潜在治疗的重要一步
这项发表在《自然通讯》杂志上的研究是瑞典哥德堡大学和比利时根特大学研究人员合作的结果
神经母细胞瘤是一种影响周围神经系统(PNS)的儿童癌症，也就是说，除了大脑和脊髓之外的系统
在瑞典，每年有20-30名儿童被确诊
例如，癌症可能从肾上腺开始，但是肿瘤可以发生在全身
“在某些情况下，疾病可以自行愈合和消失，但侵袭性神经母细胞瘤的预后更差
哥德堡大学分子细胞生物学教授露丝·帕尔默说:“目前的治疗方案对儿童来说非常难以接受，副作用可能会影响他们的余生。”她是这项新研究的研究小组负责人之一
老鼠的肿瘤消失了 该研究表明，结合两种不同的精确药物，一种ATR抑制剂和一种ALK抑制剂的治疗，可以消除小鼠神经母细胞瘤的生长
“经过14天的治疗，在两个独立的小鼠模型中，肿瘤已经完全消失
其中一只老鼠在200天后复发，这对一只老鼠来说是很长的时间，但所有其他老鼠都还活着，”该小组的研究员、该出版物的第一批作者之一丹·埃米尔·林德说
“我们对非常积极的结果感到惊讶
另一位第一作者、博士乔安娜·赛兹克(Joanna Szydzik)说:“值得注意的是，结合这两种精准药物的两周方案可以在两种不同的神经母细胞瘤小鼠模型中导致肿瘤完全消退。”
D
作业完成时小组中的学生
后续行动正在进行中 领导比利时部分工作的根特大学癌症研究所的吉米·范·登·恩登说:“在人类细胞系的培养实验中，我们看到了与用这种新方法治疗的小鼠相同的核糖核酸和蛋白质表达模式，表明我们走在了正确的轨道上。”
到目前为止，研究小组并没有准确理解为什么这种联合治疗效果这么好
然而，他们假设的一个重要部分是，小鼠免疫系统接收到来自肿瘤细胞的信号，导致自然免疫细胞浸润并破坏肿瘤细胞
“我们的结果超出了我们的预期
我们现在已经开始跟进其他ATR抑制剂，研究它们如何影响小鼠免疫系统
帕尔默说:“我们想知道为什么针对ATR和ALK的精准药物联合治疗如此有效。”
不平衡的表达 神经母细胞瘤发生的分子机制还不完全清楚
可能发生的情况是，PNS的发育出现缺陷，导致有利于神经母细胞瘤形成的失衡
细胞中潜在的缺陷可能是一个重要的基因已经丢失，一种特定蛋白质的过度表达和/或激活，或者一种特定的蛋白质或基因已经突变
当癌基因MYCN过度表达时，四分之一的高危神经母细胞瘤发生
在许多情况下，这种过表达与ALK蛋白活性的增加同时发生
当这种癌基因在癌细胞中表达并活跃时，它往往会分裂得更快，然后就会出现“复制压力”
需要更多选择 这项研究的结果表明，神经母细胞瘤患者，尤其是那些MYCN和ALK基因结合导致复制压力的高危人群，可能会受益于ATR抑制剂的药物治疗
“这些药物减缓了癌症的生长，但并不能解决根本缺陷
因此，由ALK和MYCN癌基因驱动的高危神经母细胞瘤需要额外的治疗选择，”帕尔默总结道
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