信用:海斯迈集团
路德维希·马克西米利安大学(LMU)免疫学家发现了罗奎因-1的突变是如何触发自身免疫的，但也可以提高身体对抗癌细胞的能力
对于红斑狼疮等自身免疫性疾病，严重的炎症发生在机体的不同区域
免疫系统错误地将身体自身的结构识别为外来物并攻击它们
这种疾病有各种各样的诱因，只有少数已知的个别基因突变会导致自身免疫
这些包括编码罗奎因-1的基因
这种所谓的桑罗克突变会在小鼠中诱发狼疮样综合征
“这种突变告诉我们，我们的身体如何保护自己免受免疫系统的自动攻击反应，”维戈·海斯迈尔教授解释说，他是LMU免疫学研究所和亥姆霍兹·曾特鲁姆·慕尼黑分子免疫调节研究中心的研究员
通过功能研究和小鼠模型，他和他的团队现在已经展示了单个氨基酸的交换——例如罗奎因-1中的sanroque突变——如何导致更强的自身免疫
“我们认为我们已经找到了一种控制自身免疫的靶结构，甚至可能适合于增强抗肿瘤反应，”海斯迈尔说，他概述了他的团队的实验的关键结果
罗奎因控制免疫过程 他和来自亥姆霍兹·曾特鲁姆·慕尼黑和LMU的同事一起，已经阐明了罗奎因-1的分子功能
该蛋白通过调节基因表达来控制T细胞的活化和分化，从而在适应性免疫反应中发挥关键作用
有趣的是，有人认为雷氏酶-1蛋白也以同样的方式发挥作用
“我们之前不明白的是，为什么在Roquin-1的sanroque突变中一个氨基酸的交换会导致一种非常类似于编码Regnase-1的基因丢失的自身免疫形式，”Heissmeyer说
该研究小组现在已经能够证明，罗奎因-1直接与雷酶-1蛋白结合，从而有效地控制某些基因的表达
令人惊讶的是，参与这种结合的氨基酸被发现在空间上与sanroque突变体中改变的氨基酸非常接近
这表明它们代表一个延伸的结合位点
在小鼠编码Roquin-1的基因中，研究人员成功地使用CRISPR-Cas技术，用其他特定的氨基酸替换了参与与Regnase-1结合的单个氨基酸
在蛋白质生物合成过程中，这产生了与瑞格酶-1相互作用弱得多的罗奎因-1蛋白质
这些新的突变导致了啮齿动物的自身免疫
这位LMU科学家总结道:“我们的数据显示，当涉及到控制免疫细胞的活性时，Roquin-1与Regnase-1的物理相互作用至关重要。”
增强免疫反应作为一种治疗策略 尽管观察到的自身免疫损害机体并导致疾病，但对癌症患者来说，增强对抗肿瘤的免疫细胞的激活可能是有益的
“我们的免疫系统开发的防止自身免疫的T细胞机制实际上被肿瘤用来沉默T细胞，”Heissmeyer解释道
因此，具有上述Roquin-1基因突变的小鼠在转移到荷瘤小鼠体内后，产生了攻击恶性细胞的更具活力的T细胞
这使得罗奎因-1成为肿瘤学中一个有趣的目标结构
未来的研究项目可能会寻求开发一种抑制剂，减少罗奎因-1和瑞格酶-1之间的相互作用，并激活免疫细胞
“我们预计这将在有限的时间内有力地促进T细胞对肿瘤的反应，”Heissmeyer说
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