在帕金森病中,内质网(红色)很小且畸形(左),但可以用地尔硫卓和一种法呢基转移酶抑制剂(右)来挽救
学分:西北大学 根据发表在《神经元》杂志上的一项西北医学研究,一种新的药物组合可以修复帕金森病患者脑细胞中断裂的溶酶体酶通路
约瑟夫·马祖利博士说,改善这些酶的运输可以增强溶酶体的功能,帮助细胞器分解有害的蛋白质聚集体,这些蛋白质聚集体是帕金森病症状的主要原因
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肯和露丝·达维神经病学系运动障碍科副教授,该研究的资深作者
“我们认为向前看,这些联合疗法将非常有效,”马祖利说
帕金森病的一个决定性特征是大脑中错误折叠的α-突触核蛋白的积累
这些蛋白质聚集并形成团块,这与多种有害影响有关,包括氧化应激、炎症和线粒体功能障碍
之前来自马祖里实验室的一项研究发现,溶酶体,一种负责细胞内废物处理的细胞器,受到α-突触核蛋白的阻碍
在目前的研究中,科学家们更早地研究了这一途径,检查了α-突触核蛋白对内质网的影响
内质网是蛋白质最初合成和折叠的地方,包括正常溶酶体功能所需的重要酶
在这里,α-突触核蛋白与内质网结合并抑制折叠,导致不能从内质网出来到达下一个细胞器目的地的畸形蛋白质的堆积
利用患者来源的中脑神经元来模拟这种疾病,Mazzulli和他的合作者发现,一种FDA批准的药物——地尔硫卓——可以恢复正常的折叠并防止酶结块
“它实际上增强了我们所说的‘折叠伴侣’的活性,并将聚集物溶解成功能成分,这样它们就可以离开ER,”Mazzulli说
从内质网,这些酶传播到高尔基体,高尔基体在整个细胞中包装和运输材料
在这里,α-突触核蛋白也会干扰功能,减少可以通过高尔基体的蛋白质或酶的数量
然而,另一种药物——法呢基转移酶抑制剂——已经被证明可以恢复正常的高尔基体活性
“这个大院实际上在穿过高尔基的高速公路上开辟了更多的车道,”马祖里说
将这两种药物应用于患者来源的帕金森病神经元恢复了溶酶体功能,并使细胞器能够处理α-突触核蛋白,这一结果可能会减轻患者的症状
重要的是,这些发现表明,针对这种蛋白质合成和处理途径的多个分支的治疗策略将有更大的机会成功治疗这种疾病,Mazzulli说
他说:“我们需要用这种多管齐下的方法来进攻。”
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