肌动蛋白(黄色)和微管蛋白(红色)在缺乏巨锚蛋白-B的年轻小鼠皮质神经元中的分布
学分:北卡罗来纳大学教堂山分校 北卡罗来纳大学教堂山医学院的科学家及其同事已经证明，在自闭症谱系障碍(ASD)患者中持续发现的ANK2基因的罕见变异可以改变神经元的结构和组织，有可能导致自闭症和神经发育共病
这一发现发表在《生命》杂志上，由达玛里斯·洛伦佐博士领导
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，北卡罗来纳大学细胞生物学和生理学系助理教授，北卡罗来纳大学神经科学中心和北卡罗来纳大学智力和发育障碍研究中心成员
ANK2指导神经元和其他细胞类型如何制造ank rin-B，一种在神经系统中具有多种功能的蛋白质
ANK2通过一种被称为选择性剪接的过程编码ankirin-B的各种形式(同种型)，由此部分蛋白质被排除在最终分子之外
哺乳动物，如小鼠和人类，仅在神经元中表达全尺寸(巨大)锚蛋白-B同种型；几乎在每种类型的细胞和器官中都发现了另一种一半大小的高度丰富的同种型
多项基因研究一致确定了ASD患者ANK2的罕见变异，使其成为与该疾病相关的高可信度风险基因之一
根据其在基因中的类型和位置，ANK2变异体可以只影响巨大锚蛋白B或同时影响两种亚型
洛伦佐说:“除了其高患病率和惊人的临床表现，房缺的不确定原因是推进治疗选择的一个主要限制步骤。”
“自闭症的基因起源证据很强，但也很复杂，至少有100个其他高危基因与这种疾病有关
" 揭示自闭症的原因变得更加复杂，因为单个基因，如ANK2和它们编码的同种型，可以具有多种细胞功能
然而，基于这些基因的亚组在功能上如何重叠，或者如何共同作用来实现生物途径，科学家们提出了可能主要影响自闭症个体的趋同机制
其中一个常见的机制是神经元通讯，这部分是由轴突的变化决定的，轴突是将信号从神经元传递到其他神经元的长延伸
单个神经元内这些过程的基础是轴突细胞骨架，这是一个复杂的丝状蛋白质网络，在每个神经元的生长、形状和可塑性中起着关键作用
轴突细胞骨架被认为是ASD中另一个主要的功能轴
正常小鼠皮质神经元的轴突末端(左)响应排斥分子信号蛋白3A而塌陷
缺少巨大锚蛋白-B(右)的神经元的轴突末梢不能塌陷
学分:北卡罗来纳大学教堂山分校 Lorenzo先前发表在JCB上的研究表明，小鼠大脑中锚蛋白-B两种主要亚型的同时缺失导致了涉及轴突连线的深刻的解剖学缺陷，强调了锚蛋白-B在大脑结构和功能中的重要性
在后来发表在PNAS的一项研究中，洛伦佐和杜克大学的同事观察到，在实验室培养的神经元中，仅消除巨大的锚蛋白-B亚型会导致更多的轴突分支，这意味着微管动力学的缺陷，微管是细胞骨架的重要组成部分
在这项新的研究中，洛伦佐实验室表明，巨大锚蛋白B亚型的选择性缺失导致小鼠大脑中更多的轴突分支和包括胼胝体在内的多个轴突束的体积增加
与伊娃·安东合作
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，在UNC神经科学中心和ife论文的共同作者，他们发现，在大脑发育过程中，巨大的锚蛋白-B同种型需要维持来自体感皮层的胼胝体轴突的地形顺序，并确保大脑相对侧胼胝体投射的特异性靶向和精细化
研究小组没有观察到他们设计的新小鼠模型中轴突分支的增加，该模型只缺少较短的锚蛋白B亚型
洛伦佐说:“这些发现证实了锚蛋白-B亚型的不同作用，并支持巨大锚蛋白-B在轴突侧支形成、靶向和细化中的关键和特殊作用。”
与傅博士领导的团队合作
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研究人员证实，观察到的胼胝体异常并不涉及髓鞘形成以及神经突胶质细胞数量和成熟的变化，神经突胶质细胞是一种非神经元脑细胞类型，与类似的病理有关
“大脑皮层区域与自闭症最直接相关
洛伦佐说:“我们观察到的皮质结构连接的变化可能是由于巨大锚蛋白-B缺乏导致的发育过程中轴突分支起始、引导和修剪方向错误或过多投射的综合缺陷造成的。”
细胞外的信号调节这些过程，通过吸引和排斥效应引发神经元的变化
洛伦佐的研究团队表明，皮质神经元需要巨大的锚蛋白-B同种型来实现信号素3A的排斥效应，信号素3A是一种与轴突及其分支的尖端相互作用并使其塌陷的分子
研究小组还表明，专门影响巨大锚蛋白-B的ANK2变异体对信号蛋白3A分子也有类似的反应缺失，揭示了ASD的可能机制
“我们的新见解以及我们的工具和方法将帮助我们将致病性赋予其他ANK2变异体
洛伦佐说:“我们确信有与大脑功能和自闭症相关的未被发现的生物学涉及到这种基因，我们正在追求它。”
“我们自下而上的发现和功能验证方法有助于不发达的ASD功能性病因知识库
这一点至关重要，因为这种异质性和复杂性疾病可能需要个性化的临床干预策略
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