上图:携带谷氨酸盐的圆形囊泡试图通过与SNARE蛋白(蓝色和黄色)结合而与细胞膜对接
在主音神经元(左)中，tomosyn(棕色和橙色)拦截小泡并与之结合，从而阻止在膜上的停靠，而膜是突触释放谷氨酸所必需的
学分:利特尔顿实验室/麻省理工学院皮考尔研究所 神经系统的多功能性不仅来自神经元在电路中交流方式的多样性，还来自它们的“可塑性”，即当必须记住新信息时、当它们的电路伙伴发生变化时或其他情况出现时改变这些连接的能力
麻省理工学院皮考尔学习和记忆研究所神经科学家的一项新研究表明，仅仅一种位于神经连接或突触前线的蛋白质就能深刻改变一些神经元的交流方式和可塑性
研究小组发现，tomosyn蛋白的表达是决定向控制肌肉收缩发送信号的“突触前”神经元是“阶段性”的主要因素，这意味着它们会迅速通过突触释放大量神经递质谷氨酸盐来驱动交流，还是“强直性”的，这意味着它们会以一定的剂量分配谷氨酸盐，并保留一些储备
研究表明，因为紧张性神经元有这些储备，所以当突触上的受体开始减弱时，它们可以加快谷氨酸的释放，这种可塑性被称为突触前稳态增强(PHP)
具有很少或没有tomosyn介导的储备的相态神经元不能做出类似的反应
“如果你破坏突触后一侧的突触，突触前神经元会意识到这一点，并产生更多的输出，以保持整体突触反应不变
这项新研究的资深作者特洛伊·利特尔顿说，他是皮考尔研究所和麻省理工学院生物、大脑和认知科学系的神经科学教授
“不同神经元表达这种形式的可塑性的能力的多样性取决于它们是否正常表达蛋白质
" 理解tomosyn在神经元中的作用不仅对定义突触的基本工作和可塑性机制很重要，这是利特尔顿实验室的一个长期目标，而且因为像苍蝇一样，人类制造Tomosyn蛋白质，并拥有神经元的强直和阶段性类别
诱饵转移 在这项研究之前，tomosyn被认为参与了突触前神经元的“陷阱”分子机制
SNARE蛋白质将神经递质(如谷氨酸)的包或囊泡停靠在神经元膜上，以便它们可以通过突触释放
利特尔顿说，Tomosyn也被怀疑是一种被认为对学习、记忆和可塑性很重要的酶的目标
前研究生查德·索沃拉在利特尔顿的实验室领导了这项新研究，以确定托莫西恩到底是做什么的
他继续从事合著者尼科尔·阿庞特-圣地亚哥的工作，她是一名前研究生，在她关于强直性和阶段性神经元可塑性的研究中，制造了tomosyn基因的突变(但尚未测试)
当索沃拉开始记录带有tomosyn突变的神经元的突触传递时，他发现突触参与了更多的谷氨酸传递，肌肉的反应比正常的大得多
失去正常的tomosyn显然减缓了谷氨酸的释放
值得注意的是，他可以通过交换人类tomosyn蛋白来修复这种突变的影响，这表明这种蛋白在不同物种中的特性是一致的
为了了解tomosyn是如何工作的，Sauvola研究了它的结构，发现这种蛋白质通过充当诱饵来隔离质膜上的SNARE蛋白质，从而阻止突触小泡与膜对接
他在神经元的电子显微镜下证实了这一点，缺少tomosyn的突触显示膜上的囊泡比有tomosyn的突触多50%
他还故意刺激突触以促进谷氨酸的释放，并发现虽然正常的tomosyn通常会抑制野生型imals的活动，但突变体不能适当地抑制突触传递的量
明显的不同 考虑到紧张和阶段性神经元之间谷氨酸释放行为的差异，索沃拉决定检测这些细胞类型中的tomosyn水平
较弱的张力神经元的tomosyn是较强的相位神经元的两倍多，这表明tomosyn水平可以解释谷氨酸释放方式的差异
为了确定tomosyn是否有如此关键的作用，Sauvola在这两种神经元类型中做了更多的刺激实验
正常动物受到刺激后，如预期的那样，阶段性神经元比强直性神经元释放更多的谷氨酸
然而，在tomosyn突变体中，这两类神经元的行为相似，主音神经元的释放与它们的相位神经元更相似
启用可塑性 如果tomosyn抑制了紧张性神经元中谷氨酸的囊泡释放，那么这可能解释了为什么只有紧张性神经元能够表现出PHP可塑性
果然，当索沃拉破坏肌肉细胞中的谷氨酸受体来诱导PHP反应时，他发现缺乏tomosyn的强直神经元，就像控制阶段神经元一样，不能触发这种形式的可塑性
但是，当他观察正常紧张性神经元的反应时，他发现突触间谷氨酸释放显著增加——即使是事先几乎没有表现出倾向的突触，似乎也获得了释放突触信号的巨大能力
利特尔顿说:“这真的是一个惊人的发现，我没有预料到。”
“非常令人惊讶的是，这些脆弱的突触可以在非常快速的时间尺度上表现得更加成熟
" 利特尔顿说，实验室接下来的一步将是找出是什么分子相互作用导致tomosyn在需要PHP时放松刹车
未来的另一个方向将是观察其他类型的神经元，尤其是大脑中的神经元，看看tomosyn水平如何变化，以及这如何影响它们的突触输出
但是，新的结果明确显示，tomosyn阻止小泡与SNARE结合的能力，以及由此产生的谷氨酸释放，使得紧张性和阶段性神经元之间的神经交流方式有了显著的不同
除了索沃拉、利特尔顿和阿庞特-圣地亚哥，该论文的其他作者还有尤利娅·阿克贝吉诺娃和凯伦·坎宁安
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