红色染色表示titin，绿色表示收缩单位的另一种蛋白质，蓝色表示细胞核
这些洞表明疾病引起的组织损伤
信用:克林股份公司 Titin是一种“巨大的”蛋白质——人体内最大的蛋白质——它能使我们的肌肉，包括心脏，产生弹性运动
titin基因(TTN)的突变损害了这种功能，是被称为扩张型心肌病(DCM)的心肌疾病的最常见原因，其特征是泵功能弱
然而，还不知道为什么TTN突变会导致这种疾病，也就是说，这种病理机制是DCM的基础
由教授领导的专家小组
德国明斯特大学生理学第二研究所所长沃尔夫冈·克林对TTN突变导致的扩张型心肌病的病理机制有了突破性的见解，这些见解现已发表在《科学转化医学》杂志上
项目负责人沃尔夫冈·克林说:“DCM可能有各种原因，但最常见的是一种叫做截断的特殊类型的TTN突变。”
“在患有这种TTN截短型变异体或TTNtv的患者中，两个TTN等位基因中的一个被缩短，而另一个通常是健康的
沃尔夫冈·克林说:“尽管已知TTNtv导致DCM已有近十年的时间，但直到现在才揭开这种疾病的关键病理机制。”
该团队与巴德·奥因豪森的心脏和糖尿病中心合作，研究了100多个来自终末期衰竭的人类DCM心脏的组织样本，发现其中约20%带有TTNtv
通过测量正常titin蛋白的含量，科学家们发现患有TTNtv的患者心脏比没有TTNtv的DCM心脏和来自器官捐献者的非患病心脏含有更少的正常titin
正常titin蛋白的丢失导致收缩单位数量的减少，解释了TTNtv-DCM心脏收缩力的降低
沃尔夫冈·克林解释说:“虽然健康的TTN等位基因产生的titin比平时更正常，但它不能弥补第二个健康等位基因的缺失。”
该团队还首次能够证明TTNtv患者的心脏含有截短的titin蛋白
沃尔夫冈·克林补充道:“我们表明这些截短的蛋白质是无用的，因为它们没有被整合到心肌细胞的收缩单位中
相反，截短的蛋白质被收集在细胞内的斑点或聚集体中
“就像阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病一样，这些聚集的蛋白质可能是有毒的
“相应地，研究小组还发现，TTNtv-DCM患者的心肌细胞存在细胞内蛋白质质量控制系统的问题，该系统通常会“清除”有缺陷或老化的蛋白质
这个系统似乎被大量截短的titin蛋白所淹没，因此不能正常工作
沃尔夫冈·克林确信“这项研究在这个领域开辟了新天地”
除了阐明病理机制，他的团队还为受影响的患者提出了可能的治疗策略
为此，他们使用从TTNtv患者组织中获得的人心肌细胞培养物，重新编程为干细胞
“在我们在哥廷根的合作者的帮助下，我们可以证明带有TTNtv的培养细胞显示出与TTNtv患者心脏相同的病理机制，并且抑制蛋白质质量控制系统使情况恶化
重要的是，使用TTNtv的细胞培养物产生的收缩力比健康对照组小，但是使用CRISPR-Cas9进行基因编辑修复了突变并挽救了收缩力
虽然基因编辑在患者中还不可能以这种形式出现，但我们的研究表明，原则上，患者可以用这种方法治愈”，沃尔夫冈·克林解释道
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