来自健康供体免疫系统的人类T淋巴细胞(也称为T细胞)的扫描电子显微照片
信用:NIAID 晚期慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者接受积极的化疗方案后，留下了太多“耗尽”的T细胞，这使得嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法更难发挥作用
现在，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员的一项新研究显示了如何克服这种类型的耐药性，并用实验性小分子抑制剂重新激活这些T细胞
该团队今天在《临床研究杂志》上在线报道，展示了这种被称为JQ1的药物是如何通过抑制被称为溴域和额外末端(BET)蛋白来改善CAR T细胞功能的
研究人员表示，BET可以破坏CLL T细胞中CAR的表达和关键的乙酰化组蛋白功能
该发现首次证明了这种抵抗机制，并为CLL在用细胞疗法如CAR治疗患者时提供了一个急需的靶点
只有一小部分晚期CLL病患者对CAR T细胞治疗有反应——相比之下，80%的晚期急性淋巴细胞白血病患者对CAR T细胞治疗有反应
资深作者约瑟夫·A说:“为什么CAR T细胞不能完全攻击这么多CLL患者的癌细胞，这是一个需要回答的重要问题，以便扩大这些免疫疗法在CLL和其他癌症中的应用。”
弗雷埃塔博士
D
，宾夕法尼亚大学微生物学助理教授，细胞免疫疗法中心成员
“在CAR T细胞工程过程中治疗这些‘厌战’的T细胞有可能增强反应，我们已经在这里展示了这一点
它为一系列非常有希望的后续步骤奠定了基础，这些步骤将使进一步的研究合理化，包括临床试验，以证明这种方法是安全可行的
" 使用小分子抑制剂和来自多个先前接受治疗的患者的T细胞和CD19 CAR T细胞，研究人员证明了BET蛋白在下调CAR表达中起作用，并且如果被阻断，可以减少CAR细胞T细胞耗竭并增加来自淋巴细胞不良的CLL患者的CAR T细胞的产生
用JQ1治疗还增加了各种免疫调节细胞因子和趋化因子的水平，这些细胞因子和趋化因子先前报道是在成功治疗期间由CLL的CAR T细胞产生的
天然免疫细胞和CAR细胞的排列反映了那些在有反应的患者中发现的更典型的细胞
鉴于这一观察到的通过BET抑制功能失调的CLL患者CAR T细胞的重新激活，作者认为将JQ1纳入细胞工程和扩增过程可以为患者产生缺陷较少且更有效的最终CAR T细胞
上述途径在多大程度上有助于JQ1对CAR T细胞的影响，这是研究小组正在进行的调查的焦点
博士布鲁斯·莱文说:“这项工作向我们展示了可以教会T细胞新的技巧。”
D
佩利曼医学院癌症基因治疗教授芭芭拉和爱德华·内特尔是这项研究的合著者
“也就是说，制造方法可以进行调整，以改善CAR T细胞的功能，这样，原本已经耗尽或功能失调的细胞现在可以重新焕发活力，并有可能在更多患者中产生比以前更好的临床反应
"
来源：由phyica.com整理转载自PH，转载请保留出处和链接！
