广岛大学和加州大学圣地亚哥分校的科学家发现了EGFR激活YAP/TAZ的机制
他们的结果表明，将靶向YAP/ TAZ的药物与EGFR靶向治疗相结合，可能有利于通过未知机制预防YAP/TAZ再激活所获得的癌症复发和进展
学分:安藤忠雄，广岛大学和J
加州大学圣地亚哥分校的西尔维奥·古金德 动物细胞内所谓的希波信号通路的故障导致调节细胞增殖相关基因的蛋白质的不规则活动
研究人员已经确定了这种异常过程中的一个关键步骤，为头颈鳞状细胞癌和肺腺癌等癌症的新疗法打开了大门
科学家们已经在控制细胞分裂、增殖和死亡的化学反应序列中找到了关键的一步，而这些化学反应的失灵导致了肿瘤的生长
这项研究发表在11月11日的《通讯生物学》杂志上
1, 2021
在生物学中，信号通路这个术语描述了特定分子控制细胞功能的级联化学反应
动物体内的“河马”信号通路就是其中之一，它通过调节细胞分裂、增殖和死亡(凋亡)来控制器官大小
它的名字来自它的主要成分之一，Hpo或“河马”激酶
激酶是一种向其他分子添加或去除磷酸基团的蛋白质，这一过程被称为磷酸化
磷酸化作为一种生物开关，在细胞周期、生长和凋亡等许多细胞过程的调节中起着关键作用
由于许多癌症是不受控制的细胞分裂的产物，研究人员越来越多地将大量注意力集中在河马途径上，当河马途径出现故障时，会导致其一对下游靶标(Yes-associated protein，YAP)和具有PDZ结合基序的转录辅激活子(TAZ)的不规则活动
YAP/TAZ作用于调节参与细胞增殖的基因的转录(将它们的信息从DNA形式复制到RNA形式)
当海马信号通路活跃时，YAP被抑制，从而起到控制肿瘤抑制的作用
另一方面，当河马信号不活跃时，YAP持续活跃并促进细胞增殖
但是对YAP/TAZ激活的确切机制仍知之甚少
众所周知，编码帮助细胞生长的蛋白质表皮生长因子受体(EGFR)的基因经常被过度激活，尤其是在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中，EGFR经常在肺腺癌(LUAC)中突变和激活
因此，EGFR是抗癌疗法的常见目标，要么使用激酶抑制剂药物，要么阻断抗体
然而在这里，EGFR是否控制YAP/TAZ的激活也是一个悬而未决的问题
“EGFR未能减少一些细胞系统中YAP的磷酸化，但抑制了河马激活其他系统中YAP的途径，”从事这项研究的主要研究人员、广岛大学医院口腔临床检查中心助理教授安藤忠雄(被任命为加州大学圣地亚哥分校的博士后科学家)说
“如果EGFR是治疗学的目标，我们真的应该多了解一些我们为什么要这么做
" 因此，研究人员对希波通路机制进行了一系列研究，包括通过比较EGFR基因激活(表达)和一系列HNSCC癌细胞中YAP的激活；在HNSCC细胞中EGFR表达最多的细胞；对所有癌症类型的分析；和基因组富集分析(GSEA)——一种识别在一个大的基因组中过度表达并可能与某些疾病相关的基因组的技术
他们发现EGFR激活促进了核心希波通路成分之一的酪氨酸磷酸化，称为MOB1
这是一种指导特定激酶(LATS1和LATS2)激活的基因，它们调节YAP/TAZ的功能
EGFR促进的MOB1酪氨酸磷酸化随后LATS1/2失活导致许多有EGFR改变的癌症如HNSCC和LUAC的异常YAP/TAZ激活
J补充说:“新出现的证据表明，YAP过度表达，导致癌症生长、预后不良以及HNSCC和LUAC对EGFR靶向药物的获得性耐药性，尽管YAP重新激活的机制尚不清楚。”
西尔维奥·古金德，该项目的首席研究员，加州大学圣地亚哥分校教授
这个EGFR-MOB1-YAP/TAZ信号轴可能是癌症治疗的新靶点
此外，EGFR靶向治疗和YAP/ TAZ靶向治疗的组合可以防止癌细胞获得耐药性，如果单独使用其中一种或其他疗法，可能会出现耐药性
一种靶向YAP/TAZ的药物尚未被批准用于治疗癌症患者
研究人员认为这种药物的开发是当务之急，也是为了阐明YAP再激活的未知机制
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