发炎肠道组织的显微图像；在右边，DNA修复机制被破坏，导致肿瘤促进生长增加
学分:基尔大学IKMB 慢性炎症性肠病(IBD)是胃肠道炎症，分期发作，伴有便血、腹泻和严重的生活质量损害
IBD患者患结肠直肠癌的风险增加
这是由于肠粘膜细胞(肠上皮)中的DNA被慢性炎症过程破坏
当DNA受损时，处于健康状态的细胞不会进一步分裂，从而保护自己免受缺陷基因组的积累
然而，这些保护机制在炎症条件下暂停，这促进了肠癌的发展
目前还不清楚为什么这些保护机制在慢性炎症时会功能失调
“慢性炎症中的精准医学”卓越集群的一个团队现在已经表明，基因XBP1(IBD的风险基因)对肠粘膜细胞如何处理脱氧核糖核酸损伤有决定性影响，从而保护自己免受癌症的发展
此外，由菲利普·罗森斯蒂尔教授和PD博士领导的团队
基尔大学(CAU)临床分子生物学研究所(IKMB)和基尔校园石勒苏益格-荷尔斯泰因大学医学中心(UKSH)的康拉德·亚丁(Konrad Aden)能够找到可能潜在机制的初步迹象
他们在科学杂志《胃肠病学》上发表了他们的结果
风险基因恶化DNA修复 在健康、未改变的状态下，基因XBP1编码蛋白质，确保肠粘膜中的分子平衡，并防止炎症
在IBD患者中，肠内这种基因功能的丧失会导致屏障紊乱和炎症不受阻碍
在最新发表的研究中，基尔研究小组表明，该基因也可能在肠癌的出现中发挥作用
如果该基因在肠粘膜的表面细胞中缺失，遗传物质的重要修复机制就不再正确进行
“如果IBD风险基因XBP1在肠上皮细胞中缺失，那么就会发生DNA损伤和细胞分裂增加
第一作者Lina Welz报道说，她作为卓越学科群PMI的临床科学家，正在IKMB进行博士研究，同时在基尔大学UKSH校区的内科I系并行完成她的专业医学训练
肿瘤抑制因子p53和mTOR信号通路的作用机制 在下一步中，研究人员希望准确理解基因XBP1使用哪种机制来调节脱氧核糖核酸修复，从而在XBP1功能障碍的情况下导致癌症
研究人员发现了已知的分子开关p53的重要作用，p53是一种所谓的肿瘤抑制物，它保护细胞免受恶性退化
p53被认为是“基因组的守护者”，在控制细胞生长中起着决定性的作用
研究小组能够证明XBP1协调p53肿瘤抑制因子的活性
他们还设法确定了一种新的机制，通过这种机制，肿瘤抑制因子p53阻止了肠上皮细胞不受控制的生长
“我们的结果表明，XBP1和p53通过所谓的mTOR信号通路协同工作，防止受损的肠上皮细胞不受控制地增殖，从而变成恶性细胞，”资深作者之一PD Dr
康拉德·亚丁，卓越学科群高级临床科学家，英国皇家医学院第一内科高级医师
潜在的治疗方法 在医学上，mTOR信号通路长期以来被用作其他疾病的治疗靶点，并可能为癌症治疗提供新的早期途径
研究人员用一种mTOR途径的特异性抑制剂，即药理物质雷帕霉素，治疗了表现出DNA损伤增加和XBP1基因缺陷的小鼠和细胞系统
“在我们的模型中，雷帕霉素显著减少了细胞分裂的增加以及由此导致的对肠上皮的损伤，”Aden报道
“虽然我们很早就知道癌症可能是由慢性肠道炎症引起的，但我们对其潜在过程的了解相对较少
我们的结果现在提供了炎症、细胞分裂紊乱和遗传物质修复之间的新联系，”资深作者菲利普·罗森斯蒂尔教授报道，他是IKMB的主任
罗森斯蒂尔说:“因此，我们将在进一步的研究中探索如何利用靶向抑制mTOR信号通路来预防肠道炎症和癌症。”
“临床医生科学家在集群中的这一科学成功也证明了临床医生科学家项目在卓越绩效管理集群中的有效性，该项目使医生能够在接受专业医疗培训的同时，在平等的基础上开展研究
以这种方式创造的研究自由和良好的科学基础设施使临床活跃的医生，如Lina Welz，能够取得如此杰出的科学成就，”PMI发言人、CAU和UKSH的IKMB主任、Kiel校园UKSH的内科I部主任Stefan Schreiber教授强调
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