大脑中的淀粉样β斑块和tau
学分:国立老龄研究所、国立卫生研究院 UT西南研究人员的一项研究发现，在阿尔茨海默氏病小鼠模型中，改变部分脑细胞的生物化学，消除了淀粉样β斑块的形成
这项发表在《电子生活》杂志上的发现，可能最终会导致防止人类记忆丧失的治疗方法
M . Joachim Herz说:“我们设想，作用于我们在这些小鼠体内抑制的同一种蛋白质的药物，有朝一日可能在阿尔茨海默氏病中发挥与他汀类药物在心脏病中类似的作用，有助于防止病情发展。”
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，UTSW分子遗传学、神经病学和神经科学教授
赫兹领导了这项研究，研究生黄紫盈是合著者
近600万美国人患有阿尔茨海默氏病，其中绝大多数人在65岁后出现晚发型
阿尔茨海默病的特征是脑细胞受到由一种叫做淀粉样β蛋白的细胞外斑块和由一种叫做tau蛋白的异常形式组成的细胞内缠结的困扰
尽管这种疾病的病因尚未明确，但科学家们早就知道，晚发性阿尔茨海默氏病最重要的遗传风险因素是载脂蛋白E4 (ApoE4)，这是哺乳动物脂肪代谢相关蛋白质的三种变体之一
在人类中，与最常见的变体ApoE3相比，ApoE4变体使阿尔茨海默病的平均发病年龄降低了几年，而更罕见的ApoE2似乎对这种疾病有保护作用
三个版本的ApoE在结构上非常相似，Wong解释说:与ApoE2相比，ApoE3含有一个氨基酸取代，导致该蛋白质带有更多正电荷
ApoE4变体包含两个氨基酸取代，导致三种形式ApoE蛋白的最高正电荷
这些差异影响迟发性阿尔茨海默病风险的机制尚不清楚
在他们的新研究中，Herz，Wong和他们的同事专注于早期的内体，这是一种负责蛋白质分类、回收再利用或通过细胞内部运输到细胞垃圾堆的细胞器，称为溶酶体
先前的研究表明，与携带另外两种ApoE变异体的人和动物相比，携带ApoE4的人和动物的早期内体增大
研究人员使用模拟阿尔茨海默病并产生人类形式的ApoE4和淀粉样β蛋白的转基因小鼠，表明ApoE4上的正电荷导致这种蛋白质在早期内体中结块，因为ApoE4的电荷与内体中的环境电荷相匹配
这种聚集阻止了这些细胞器继续在细胞中运输、回收或帮助处理其他蛋白质，包括淀粉样β蛋白
然而，当研究人员使用遗传技术关闭脑细胞中一种名为NHE6的基因时，他们发现ApoE4的负面影响被消除了，蛋白质不受阻碍地通过细胞运输
NHE6产生一种蛋白质，作为内体的pH调节剂，将酸性质子交换为钠离子
当研究人员关闭NHE6基因，从细胞中去除其蛋白质时，早期的内体很快变得更酸性，这种生化变化似乎阻止了淀粉样β蛋白的聚集
Wong说:“抑制NHE6产生了与ApoE2相同的保护作用，我们希望这种作用最终可以用药物复制。”
该团队计划在未来的研究中继续研究这一机制以及如何抑制NHE6
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