图1
选择性CBX8化合物的结构设计
(一)报道的CBX7化合物及其在α筛选竞争分析中的体外效力
(二)CBX7(上)和CBX8(下)丙氨酸结合口袋大小的比较
(三)CBX7(上)和CBX8(下)芳香笼区的比较
(四)CBX8中UNC3866的N端叔丁基苯甲酰帽的结合方式
(五)CBX8中UNC3866亮氨酸侧链的结合方式
UNC3866以球状和棒状显示，碳为绿色
(六)新化合物的合成孔径雷达策略(红色，阿拉位置；蓝色，N-cap位置；绿色，Leu位置；品红色，赖氨酸模拟物位置)
信用:DOI: 10
1016/j
chembiol
2021
10
003 十年前，基因组测序揭示了一个巨大的惊喜:大约50%的人类癌症与控制基因活性的表观遗传调节因子的突变有关
在《细胞化学生物学》的一项新研究中，由南加州大学的奥利弗·贝尔和斯蒂芬·V领导的科学家团队
北卡罗来纳大学教堂山分校的弗莱开发了一种新的类似药物的分子，可以抵消突变的表观遗传调控因子的影响，这种调控因子已知会导致某些类型的癌症，包括淋巴瘤
在健康细胞中，表观遗传调节因子发挥着重要作用:开启和关闭数百个基因的活动，这些基因以精确编排的顺序指导着人类的正常发育
这些表观遗传调节因子中的一种，EZH2，控制特定基因的瞬时失活，以允许免疫细胞的成熟
然而，突变的EZH2可能导致这些基因的持续抑制，从而阻止免疫细胞正常发育，并最终导致它们转化为恶性肿瘤
好消息是，与许多其他类型的突变相反，表观遗传调节因子中的致癌突变可能是治疗药物可逆的
考虑到这一点，第一作者荣赫
Suh和研究小组着手设计一种类似药物的分子来逆转EZH2对致癌基因的抑制
Suh和她的同事首先考虑了EZH2控制基因抑制的机制
EZH2作为一个“作家”，标记哪些基因将被抑制
第二个表观遗传调控因子CBX8作为“读码器”解释这些抑制标记，并招募额外的调控机制来关闭基因
与作者相比，读者CBX8似乎对癌细胞的增殖同样至关重要，但对健康细胞的功能更可有可无
这意味着针对读者的药物对患者体内健康细胞的毒副作用会更小
为了专门针对CBX8，研究人员首先改造了小鼠干细胞，使其能够轻松筛选大量类似药物的分子
这些工程干细胞依靠CBX8读取EZH2沉积的标记来抑制产生可见绿色荧光蛋白(GFP)的基因
如果干细胞显示出绿色发光的活性，科学家们就知道一种类似药物的分子已经成功阻止了CBX8读取抑制标记
然后，研究人员将他们对CBX8的了解转化为针对这一特殊读者的类药物分子的几次迭代
他们考虑了CBX复杂的蛋白质结构，以及它与DNA结合和读取抑制标记的方式
当他们成功合成了一种在工程小鼠细胞中有效的分子后，他们开始在人类癌细胞中进行测试
“当我们在实验室将人类淋巴瘤和结直肠癌细胞暴露于我们新合成的类药物分子时，恶性细胞停止增殖，开始表现得更像健康细胞，”该研究的合著者奥利弗·贝尔说，他是南加州大学凯克医学院生物化学和分子医学、干细胞生物学和再生医学的助理教授，也是南加州大学诺里斯综合癌症中心的成员
“我们的CBX8靶向分子在阻断读者功能方面具有迄今为止我们所见过的最强大的效果，”共同对应的作者Stephen V补充道
弗莱是北卡罗来纳大学教堂山分校的弗雷德·埃舍尔曼杰出教授，也是化学生物学和药物发现综合中心的联合主任
“这为探索相关的癌症疗法，以及增强我们对人类正常发育中表观遗传调控的理解开辟了一条道路
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