结构可视化显示，iboxamycin取代了甲基化的核苷酸，并在核糖体的深口袋中结合
信用:波利卡诺夫等
发表在《自然》杂志上的一项新研究报告了一种新的抗生素，这种抗生素能与细菌细胞的核糖体结合，阻止耐药病原体使老鼠生病
这项研究由伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员共同撰写，不仅展示了这种名为伊博沙霉素的药物有朝一日帮助因抗生素耐药细菌而患病的人类的潜力，还确定了这种药物如何克服对这类抗菌药物最广泛的耐药机制
哈佛大学的研究合作者开发了这种药物，并在动物身上进行了测试。这种药物是一种合成的oxepanoprolinamide，是一种新型的抗菌药物
《自然》杂志的研究“一种克服细菌多药耐药性的合成抗生素类别”报告称，在小鼠模型中，伊博沙霉素在对抗革兰氏阴性和革兰氏阳性耐药细菌方面都非常有效
这项研究还报道了UIC的发现:允许这种药物克服耐药性的分子机制，这是科学界在寻找和开发新抗生素以及设计试验时可以用来做出更明智决定的重要信息
该研究的合著者尤里·波利卡诺夫说:“看到这种药物结合在耐药核糖体的结构中令人兴奋，令人非常惊讶的是，这种药物与正常核糖体的结合方式完全相同，但会引起以前从未观察到或从现有数据中可以预测到的显著结构重排。”
在之前的研究中，波利卡诺夫开发了一种独特的方法来可视化对常规抗生素有抗性的核糖体
通过这一过程，他和UIC药学教授Alexander Mankin在一月份的《自然化学生物学》论文中报告说，甲基化——一种改变核糖体药物结合位点核苷酸化学组成的过程——导致这种核糖体无法结合一些临床上重要的抗生素，从而使这种核糖体产生耐药性
为了理解伊博沙霉素是如何以及为什么能够克服耐药性的，波利卡诺夫和UIC的研究生叶戈尔·西罗金(该研究的第一作者)应用了他们独特的可视化技术
UIC的研究人员将细菌核糖体与药物共同结晶，并将结晶冷冻
然后，他们在阿尔贡国家实验室的先进光子源设施中使用了一种强有力的x光来确定分子的衍射模式——辐射从晶体中的原子反弹回来的位置
这种模式用于计算核糖体-药物复合物的电子密度图，并可视化它们的相互作用
波利卡诺夫说:“使用X射线确定原子结构的整个过程就像一个3D拼图。”
“我们确定了核糖体拼图中的空白区域，我们只需要找到合适的药物
一旦我们做到了这一点，我们就可以看到药物在哪里以及如何与核糖体结合
" 当UIC的研究人员观察他们想象的哈佛药物与耐药核糖体相互作用时，他们发现了一些意想不到的事情
“我们注意到，最常见的通过核糖体甲基化的耐药机制对这种新药不起作用，因为它仍然与甲基化的核糖体结合，并逃避这种类型的耐药
我们还注意到，iboxamycin实际上导致核糖体中心和药物结合位点的甲基化核苷酸向药物方向移动，这样药物和耐药核糖体中的甲基化核苷酸就可以共存——这是完全意想不到的，也是前所未有的，”Polikanov说
“这向我们展示了自然母亲比我们聪明得多
合理的药物设计当然有一席之地，但我们不能忘记简单试错的重要性，”他说
“根据现有的知识，既不能预测伊博沙霉素的活性谱，也不能预测其在耐药菌株中的效力
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