视神经核(OPTN)和OPTN耗竭的ALS相关突变通过增加TIA1延迟SGs的清除并增加泛素化的TDP-43水平
学分:新潟大学 斯蒂芬·霍金，世界著名的理论物理学家，21岁时被诊断为肌萎缩侧索硬化(ALS)
ALS是一种罕见的运动神经元疾病，通常影响60岁以上的人
霍金不畏艰难，又活了55年
另一方面，霍金的病是一种异常，因为大多数患者在确诊后仅活了2-4年
虽然这种疾病很罕见，但它具有重大的社会经济影响，因为人们遭受运动退化，最终瘫痪
尽管肌萎缩侧索硬化症的病因尚不清楚，但由教授领导的日本科学家小组
新潟大学医学和牙科研究生院以及大脑研究所的藤井正弘在揭示潜在的致病机制方面取得了重大进展
泛素化TDP-43 (Ub-TDP-43)蛋白聚集体在运动神经元中的积累是肌萎缩侧索硬化症的标志
藤井和他的同事已经证明了一种叫做视神经素(OPTN)的蛋白质可以抑制应激诱导的应激颗粒(SGs)中Ub-TDP-43聚集体的形成，而来自ALS患者的OPTN突变体可以诱导SGs中Ub-TDP-43聚集体的形成
这些SGs在细胞的细胞质中产生，对包括热休克和氧化在内的多种应激反应做出反应，随后当应激程度减轻时，这些SGs被自发消除
在他们最近的工作中，教授
Fujii和他的同事们，制造了OPTN击倒(OPTN-KD)细胞，发现应激消除后SGs的大小增加，SGs清除延迟，SGs中Ub-TDP-43积聚，这是异常SGs的特征
此外，他们在这和TIA1表达增加之间建立了联系，TIA 1是另一种与ALS发展相关的蛋白质
这组科学家证明了OPTN-KD诱导的TIA1蛋白增加和OPTN-KD细胞中Ub-TDP-43阳性SGs的形成之间的直接联系
视神经核素通过一种非核因子-κB依赖性方式抑制TIA1转录
学分:新潟大学 由于这些异常SGs的清除延迟，神经元积累Ub-TDP-43聚集体，这显示出对神经元的毒性，最终导致ALS患者特有的神经元变性
“这一发现阐明了Ub-TDP-43聚集体在视神经或TIA1突变的ALS患者大脑中发展的过程，并揭示了泛素化蛋白如何在神经退行性疾病如ALS中聚集，”教授说
藤井在采访中解释道
遗传变量，特别是突变，在肌萎缩侧索硬化症，特别是家族性肌萎缩侧索硬化症中也很重要
此前，OPTN和TIA1基因突变被确定为TDP-43聚集病理家族性ALS的致病因素
“我们的发现表明，ALS相关的OPTN功能缺失突变通过提高TIA1的表达增加了神经元中Ub-TDP-43的数量，从而增强了Ub-TDP-43的聚集，”教授补充道
藤井
为了进一步了解OPTN抑制TIA1表达的机制，科学家们研究了NF-κB信号通路，因为先前的研究表明OPTN抑制NF-κB介导的基因转录
另一方面，OPTN-KD增加了TIA1 mRNA的水平，而NF-κB抑制剂没有作用，这表明这一过程不是NF-κB依赖性的
虽然这项研究在OPTN和异常SG形成、TIA1表达升高、泛素化和TDP-43聚集之间建立了重要联系，这是一个突破，但未来的研究工作应该致力于理解OPTN调节TIA1的机制
这项研究发表在《科学》杂志上
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