在基于神经毒素的PD模型(MPTP;底部)与车辆控制单元(左侧面板)相比
信用:博士
南卡罗来纳医科大学的鲍比·托马斯
帕金森病(PD)是最常见的神经退行性运动障碍,困扰着全球1000多万人和100多万美国人
虽然帕金森病没有治愈的方法,但目前的疗法集中于治疗运动症状,无法逆转甚至解决潜在的神经损伤
在一项新的研究中,南卡罗来纳大学(MUSC)的研究人员发现了调节蛋白Bach1在帕金森病中的新作用
他们的结果发表在10月10日
25发表在《美国国家科学院院刊》上的研究表明,死后PD影响的大脑中Bach1的水平升高,没有Bach1的细胞受到保护,免受PD中积累的损伤
在与vTv Therapeutics的合作中,他们发现了一种叫做HPPE的强效Bach1抑制剂,当在疾病症状出现之前或之后给药时,它可以保护细胞免受炎症和毒性氧化应激的影响
博比·托马斯博士说:“这是首次证明Bach1在帕金森病中调节失调。”
D
医学院儿科教授和COEE智能州儿科神经治疗学捐赠讲座
在帕金森病中,随着疾病的发展,产生化学信使多巴胺的脑细胞开始死亡,导致震颤和其他运动功能的中断
此外,随着年龄的增长,神经元通过炎症和有毒氧化应激的积累而积累损伤
有许多基因可以对抗这些破坏性的途径,其中许多由两种关键蛋白控制:Nrf2和Bach1
Nrf2的功能是开启250多个基因的表达,这些基因参与保护细胞免受这些应激源的影响
相反,Bach1阻止这些基因被激活
Thomas的实验室发现,在PD患者的尸检大脑以及基于毒素的临床前PD模型中,Bach1的水平升高,这表明Bach1的高水平可能有助于PD的病理生理学
为了证实这一点,研究人员在帕金森病小鼠模型中耗尽了Bach1,并表明产生多巴胺的神经元受到保护,免受一些破坏性应激途径的影响
为了确定Bach1的缺失如何保护神经元免受累积压力的影响,他们分析了Bach1缺失小鼠的整个大脑基因组,并观察了哪些基因被激活
Thomas说:“我们发现Bach1不仅抑制受Nrf2控制的保护基因的表达,而且还调节许多不受Nrf2直接调控的其他基因的表达。”
“因此,抑制Bach1除了激活Nrf2之外,还有其他好处
理想情况下,你会想要一种既能抑制Bach1又能激活Nrf2的药物
" 为此,托马斯与总部位于北卡罗来纳州的公司vTv Therapeutics合作开发Bach1抑制剂
利用其专有的TTP转化技术平台,vTv发现了几个经托马斯验证的潜在候选人
第一候选人HPPE在体外模型中作为一种优越的Bach1抑制剂发挥作用
重要的是,HPPE也是Nrf2的有力激活者
因此,使用HPPE的药物干预提供了稳定Nrf2和抑制Bach1的双重益处
但是HPPE如何在临床前帕金森病小鼠模型中工作呢? 在基于神经毒素的帕金森病小鼠模型中测试了HPPE的有效性
当在疾病诱发前或疾病症状出现后给药时,HPPE减轻了毒素诱导的帕金森病症状
进一步的分析表明,HPPE通过打开抗氧化基因和关闭促炎基因来保护神经元免受破坏性途径的伤害
有趣的是,HPPE在保护神经元方面比目前FDA批准的Nrf2激活剂(如富马酸二甲酯)做得更好
目前的激活剂起亲电试剂的作用——它们永久性地结合并修饰蛋白质,这会导致细胞毒性或免疫系统的激活——并且有许多副作用
托马斯说:“这项研究最有趣的方面是,Bach1抑制剂是非亲电试剂,因此它的作用不像FDA批准的Nrf2激活剂。”
“由于这种差异,希望HPPE不会表现出如此多的副作用
" Bach1的破坏和Nrf2的同时激活显然为HPPE作为帕金森病的潜在治疗方法提供了坚实的基础
但是有几个问题仍然没有答案
虽然在帕金森病小鼠模型中使用HPPE进行急性治疗没有观察到副作用,但一个关键的前进目标是确定长期使用HPPE可能产生的影响(如果有的话)
另一个关键问题集中于在更慢性的帕金森病模型、大脑中的其他细胞类型和潜在的其他痴呆中调节这种途径的益处
托马斯说:“每当你在抗炎途径或线粒体功能障碍方面有障碍时,这种途径可能是有益的。”
“我认为任何有这种病因的疾病都会从调节这种途径中受益
"
来源:由phyica.com整理转载自PH,转载请保留出处和链接!