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癌症治疗必须以不受抑制的细胞生长为目标，选择性地杀死癌细胞，同时保留正常细胞，避免人体内的一般毒性
为了开发新的癌症治疗方法，科学家们正集中精力寻找癌细胞中的故障机器，这些机器可以使用小分子药物进行靶向治疗
现在，密歇根大学的研究人员已经确定了其中一个目标:细胞溶酶体中的锌和钙离子渗透通道，溶酶体是负责回收细胞废物、营养传感和细胞代谢的细胞器
研究人员发现，与健康黑色素细胞相比，黑色素瘤细胞中的这种通道被上调，这意味着其蛋白表达和通道活性都显著增加
他们发现，用小的药物化合物靶向这种通道蛋白会触发癌细胞的快速和选择性死亡，同时完全保留正常细胞
他们的研究发表在《细胞报告》杂志上
“许多传统癌症疗法针对一种众所周知的细胞死亡途径，称为凋亡，以触发癌细胞死亡
然而，许多侵袭性癌细胞隐藏着大量的基因突变，这些突变帮助它们逃避这些治疗
我们看到迫切需要开发针对非凋亡细胞死亡途径的新治疗策略，以根除癌细胞，”U-M分子、细胞和发育生物学系的助理研究科学家杜万禄说
在转移性癌症中，溶酶体变得肥大，这意味着它们通过增加向快速分裂的细胞提供营养的能力和分泌消化细胞外基质的酶来积极促进肿瘤的进展，细胞外基质是为细胞提供物理支架以帮助癌细胞入侵的物质
但是设计针对溶酶体的癌症疗法也可能损害溶酶体为健康细胞提供营养的能力，从而伤害正常细胞和组织
相反，U-M的研究人员专注于被癌症劫持的溶酶体中的特殊机制:TRPML1
TRPML1是一种蛋白质通道，通过溶酶体膜将包括铁、锌和钙在内的金属离子运送到细胞中
研究人员检测了正常皮肤组织、良性和转移性黑色素瘤中TRPML1的蛋白表达水平
此外，他们通过直接贴片夹住细胞的溶酶体来测量通道活性
研究人员随后检查了被称为TRPML1激动剂和拮抗剂的药物分子对癌细胞生存能力的影响
由杜和研究员徐浩兴领导的研究小组发现，激活而不是抑制这种锌/钙离子通道会导致癌细胞死亡，但不会对健康细胞造成伤害
该论文的资深作者、分子、细胞和发育生物学教授徐说:“这是第一个用相反的方式思考癌症治疗的例子。”
“癌症是由许多信号通路的不适应或上调引起的，这会导致过度的、不受控制的细胞生长
传统的抗癌方法很简单:抑制或减少不适应的上调
“我们现在证明，进一步增强‘坏的’癌性信号可以选择性地‘杀死’癌细胞
" 为了确定激活TRPML1时细胞死亡的原因，研究人员检查了不同金属离子对细胞死亡的影响
他们发现TRPML1的锌渗透性在这一过程中起着关键作用
“当我们测试不同的离子阻断剂来观察哪种可以防止细胞死亡时，我们发现如果我们阻断溶酶体锌的释放，我们可以完全阻断这种类型的细胞死亡，”杜说
“这就是为什么我们认为这种通道激活和溶酶体锌释放介导了这种细胞死亡
" 研究人员的研究揭示了一种新的细胞死亡途径，他们称之为“溶锌症”——溶酶体、锌和坏死的结合
该途径由TRPML1的激活、溶酶体锌离子释放和线粒体功能障碍介导
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