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路德维希癌症研究中心的一项研究已经确定并在临床前验证了乳腺癌脑转移的联合治疗，这是一种常见且典型的致命恶性肿瘤
这种联合疗法发表在最新一期的《自然癌症》杂志上，目标是肿瘤相关的巨噬细胞和小胶质细胞(TAMs)，这是在脑转移瘤中发现的免疫细胞，癌细胞可以操纵它们来支持它们的生长和存活
由路德维希·洛桑的约翰娜·乔伊斯和弗洛里安·克莱姆以及法兰克福的乔治·斯派尔·豪斯肿瘤生物学和实验治疗研究所的丽莎·塞文里奇领导的这项研究还描述了一种TAM靶向治疗——抑制一种名为CSF1R的信号蛋白——最初是有效的，但最终在免疫细胞中培养了一种适应性抵抗机制
这种机制在TAMs中参与了一种替代信号通路，其核心是一种名为CSF2的分泌蛋白因子和一种有助于传递其信号的蛋白STAT5，通过促进炎症和伤口修复相关基因的表达来恢复肿瘤生长
研究人员表明，阻断这一信号通路与CSF1R抑制协同作用，可显著延长小鼠乳腺癌脑转移模型的生存期
洛桑路德维希癌症研究所成员乔伊斯说:“对于脑转移瘤的有效治疗有一个迫切的、未得到满足的需求。”
“目前的疗法可以减轻这些肿瘤的一些副作用，但它们不能明显延长患者的寿命
我们的研究确定了一种合理设计的联合疗法，这种疗法可以产生抗癌免疫反应，同时破坏耐药性机制，我们现在已经证明，这种机制可以在对初始疗法CSF1R抑制的反应中产生
" 乔伊斯实验室之前已经探索了使用CSF1R抑制剂靶向原发性脑肿瘤相关的TAMs特别是胶质瘤，CSF1R的活性对细胞至关重要
这些研究表明，在这些肿瘤的临床前小鼠模型中，CSF1R抑制显著延长了生存期
值得注意的是，乔伊斯的团队发现，这种治疗并没有导致这些小鼠模型中TAMs的死亡，而是将它们“再教育”成抗肿瘤免疫制剂
乔伊斯实验室在临床前研究中使用的相同CSF1R抑制剂(BLZ945)目前正在一项早期临床研究中对一系列实体瘤患者(包括胶质母细胞瘤)进行评估
Joyce，Klemm，Sevenich和他的同事们想研究CSF1R抑制剂是否对乳腺癌脑转移的TAMs有类似的效果，并从临床前研究中获得关于这种治疗如何在患者中长期发挥作用的关键见解
他们在《自然癌症》杂志上报道，用CSF1R抑制剂BLZ945治疗，最初减少了乳腺癌脑转移的建立，使其生长停滞数周，并诱导小鼠模型中已建立的脑肿瘤的一些退化
然而，CSF1R抑制导致除了一部分TAMs以外的所有TAMs被杀死，而不是像在神经胶质瘤中发生的那样，它们被再教育成有效的抗肿瘤免疫系统
从长期来看，这种治疗还引发了TAMs的适应性变化，导致炎症，并导致脑转移瘤周围的神经组织受损
随后的分析显示，TAMs通过参与由相关CSF2受体(CSF2R)开启并由细胞内STAT5介导的替代信号轴来补偿CSF1R信号传导的阻断
研究人员发现，在小鼠模型中，将BLZ945与STAT5信号传导抑制剂(或抗CSF2抗体)联合使用可持久抑制乳腺癌脑转移的生长
在这些转移性肿瘤中，STAT5抑制也停止了炎症并逆转了与CSF1R抑制相关的神经损伤
它还将TAMs重新编程为抗肿瘤状态
Joyce说:“我们的结果揭示了CSF1R抑制后在脑转移瘤中释放促炎反应的潜在风险，并提出了克服这种适应性抵抗机制的令人信服的策略。”
“这些发现对改变脑肿瘤免疫微环境进行治疗的努力具有重要的转化意义，表明在设计这些合理的联合治疗策略时，详细了解每种肿瘤类型的独特景观是多么重要
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