Credit: CC0公共领域2020年初新冠肺炎大流行来袭时，医生和研究人员争相寻找有效的治疗方法。几乎没有多余的时间。麻省理工学院电子工程和计算机科学系以及数据、系统和社会研究所的计算生物学家、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的准成员卡罗琳·乌勒说:“制造新药需要永远。"真的，唯一的权宜之计是改变现有药物的用途."Uhler的团队现在已经开发了一种基于机器学习的方法来识别已经上市的ugs博士，这些ugs可能会被重新用于抗击新冠肺炎，尤其是在老年人中。该系统解释了由疾病和衰老引起的肺细胞基因表达的变化。这种组合将使医学专家能够更快地为老年患者寻找临床试验药物，这些患者往往会出现更严重的症状。研究人员将RIPK1蛋白确定为新冠肺炎药物的一个有前途的靶点，并确定了三种被批准的作用于RIPK1表达的药物。
这项研究今天发表在《自然通讯》杂志上。合著者包括麻省理工学院博士生Anastasiya Belyaeva、Adityanarayanan Radhakrishnan、Chandler Squires和Karren Dai Yang，以及哈佛大学博士生Louis Cammarata和瑞士苏黎世联邦理工学院的长期合作者G.V. Shivashankar。
在大流行早期，越来越明显的是，平均而言，新冠肺炎对老年患者的伤害大于年轻患者。Uhler的团队想知道为什么。“普遍的假设是衰老的免疫系统，”她说。但是Uhler和Shivashankar提出了一个额外的因素:“随着年龄的增长，肺的主要变化之一是变得更硬。”
硬化的肺组织显示出与年轻人不同的基因表达模式，即使对相同的信号有反应。“希瓦桑卡实验室早期的工作表明，如果你用细胞因子刺激更坚硬的基底上的细胞，类似于病毒所做的，它们实际上开启了不同的基因，”乌勒说。“所以，这激发了这个假设。我们需要和新型冠状病毒一起研究衰老——这两条途径交汇处的基因是什么？”为了选择可能通过这些途径发挥作用的获批药物，该团队转向了大数据和人工智能。
研究人员通过三个大的步骤瞄准了最有希望的候选药物。首先，他们使用一种叫做自动编码器的机器学习技术生成了一个可能药物的大列表。接下来，他们绘制了与衰老和新型冠状病毒感染相关的基因和蛋白质网络。最后，他们使用统计算法来理解网络中的因果关系，使他们能够精确定位在整个网络中引起连锁效应的“上游”基因。原则上，针对这些上游基因和蛋白质的药物应该是有希望的临床试验候选药物。
为了生成潜在药物的初始列表，该团队的自动编码器依赖于基因表达模式的两个关键数据集。一个数据集显示了不同细胞类型中的表达对市场上已有的一系列药物的反应，另一个数据集显示了表达对新型冠状病毒病毒感染的反应。自动编码器搜索数据集，以突出那些对基因表达产生影响的药物，这些药物似乎抵消了新型冠状病毒效应。Radhakrishnan指出:“自动编码器的这种应用具有挑战性，需要对这些神经网络的工作有基础的见解，这是我们在最近发表在PNAS的一篇论文中提出的。
接下来，研究人员通过寻找关键的遗传途径来缩小潜在药物的范围。他们绘制了参与ag ing和新型冠状病毒感染途径的蛋白质的相互作用图。然后他们确定了两张地图的重叠区域。这一努力明确了一种药物在老年患者中对抗新冠肺炎病毒所需的精确基因表达网络。
“在这一点上，我们有一个无方向的网络，”Belyaeva说，这意味着研究人员还没有确定哪些基因和蛋白质是“上游的”(即它们对其他基因的表达有级联效应)，哪些是“下游的”(即它们的表达被网络中先前的变化所改变)。一种理想的候选药物将针对网络上游端的基因，以最大限度地减少感染的影响。
贝尔亚耶娃说:“我们希望找到一种药物，能够对下游所有这些差异表达的基因产生影响。因此，该团队使用算法来推断交互系统中的因果关系，从而将它们的无向网络转化为因果网络。最终的因果网络将RIPK1确定为潜在新冠肺炎药物的靶基因/蛋白质，因为它具有许多下游效应。研究人员确定了一系列已批准的药物，这些药物作用于RIPK1，可能有潜力治疗CO VID-19。此前，这些药物已被批准用于治疗癌症。其他已经确定的药物，包括利巴韦林和喹那普利，已经在新冠肺炎进行临床试验。
Uhler计划与制药公司分享该团队的发现。她强调，在他们确定的任何药物被批准用于老年新冠肺炎患者之前，需要进行临床试验来确定疗效。虽然这项特别的研究集中在新冠肺炎，研究人员说他们的框架是可扩展的。“我真的很兴奋，这个平台可以更普遍地应用于其他感染或疾病，”Belyaeva说。Radhakrishnan强调收集各种疾病如何影响基因表达的信息的重要性。“我们在这个领域拥有的数据越多，这项工作就越好，”他说。
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