哈佛大学 通过分解酶来创建编辑工具，研究小组防止了所有非目标效应；该图中的最后一张图片显示合并的酶不会影响细胞中蛋白质的位置
学分:吴实验室 糖被称为“邪恶”、“有毒”和“毒药”
“但是身体也需要糖
糖分子帮助细胞识别和对抗病毒和细菌，在细胞间传递蛋白质，并确保这些蛋白质发挥作用
过多或过少都会导致一系列疾病，包括神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症、炎症、糖尿病，甚至癌症
大约85%的蛋白质，包括那些与阿尔茨海默氏症和帕金森氏症相关的蛋白质，是目前药物所不能及的
在5000多种蛋白质中发现了一种重要而丰富的糖，通常是那些被认为“不可消化”的蛋白质
但是现在，哈佛大学的研究人员设计了一种新的高选择性的O-GlcNAc铅笔和橡皮擦——这种工具可以添加或去除蛋白质中的糖，而不会产生偏离目标的影响——来准确地检查这些糖在做什么，并最终将它们设计成“不可提取”的新治疗方法
" “我们现在可以开始研究特定的蛋白质，看看当你添加或去除糖时会发生什么，”丹尼尔·拉米雷斯说，他是发表在《自然化学生物学》和《哲学博士》上的论文的合著者
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文理研究生院生物和生物医学科学候选人
“这对于许多慢性病来说非常重要，比如癌症、糖尿病和老年痴呆症
" 拉米雷斯设计了最初的O-GlcNAc铅笔，这在美国化学学会化学生物学上有报道
所有的细胞都携带大量的糖(称为聚糖)，但是它们很难研究
目前的工具要么提供广角视图(打开或关闭一个细胞中所有的邻谷氨酰胺)，要么提供超放大视图(打开或关闭一个蛋白质上一个氨基酸上的一个糖)
这两种观点都不能显示邻-GlcNAc分子作为一个整体对一种蛋白质做了什么，这一关键的见解将使研究人员能够将邻-GlcNAc与疾病联系起来
领导这项研究的化学和化学生物学副教授克里斯蒂娜·吴说:“通过蛋白质水平的方法，我们填补了一个缺失的重要部分。”
她的实验室的工具就像金发女孩温热的粥碗:不太宽泛，也不太具体
刚刚好
“一旦你有了感兴趣的蛋白质，”第一作者和博士后学者云歌说，“你就可以把这个工具应用到蛋白质上，并直接观察结果
“葛设计了O-GlcNAc橡皮擦，它像铅笔一样，使用纳米物体作为蛋白质归巢装置
工具适应性也很强；只要所选择的蛋白质存在纳米体，该工具就可以被修改以靶向任何存在归巢纳米体的蛋白质
纳米体是一个至关重要的组成部分，但它有局限性:它是否仍然粘附在目标蛋白质上仍然是个问题，一旦粘附，分子可能会改变蛋白质的功能或结构
如果细胞变化不能与蛋白质中的糖明确联系起来，那就混淆了数据
吴和她的实验室设计了一对铅笔/橡皮擦来书写和擦除蛋白质中的一种重要糖，这是理解这些糖如何影响蛋白质以及它们与阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病的联系的关键一步
学分:克里斯·斯尼贝/哈佛大学 吴说，为了避开这些潜在的限制，研究小组将他们的铅笔和橡皮设计成“催化死亡”
中性酶不会对它们的目标蛋白质产生不必要的改变
而且，它们既可以添加糖，也可以去除糖，不像以前的工具那样会引起永久性的变化
当然，一旦他们将一种特定的蛋白质功能连接到O-GlcNAc上，他们就可以使用这些工具放大并准确定位这些糖锁定和修饰蛋白质的位置。
吴实验室的一些合作者已经开始使用铅笔/橡皮擦组合来研究活体动物的邻-谷氨酰胺
例如，一项研究是利用果蝇来研究糖是如何影响与阿尔茨海默病相关的蛋白质的
这种糖也与帕金森病的发展有关:“如果你摄入的葡萄糖较少，”合著者拉米雷斯说，“那么你就不能在细胞内产生这种糖。”
“这意味着身体不能将糖附着在蛋白质上，这会导致细胞发生广泛的变化，加重疾病
在糖尿病中，过量的糖会导致类似的全球性破坏；癌细胞倾向于吃大量的糖
现在，有了吴实验室的铅笔/橡皮擦对，研究人员可以准确识别这些糖是如何影响各种蛋白质的，并开始设计逆转负面影响的药物
接下来，该团队计划调整他们的工具，以实现更大的控制
例如，利用光遗传学，他们可以用一束光打开或关闭糖类
用小分子替换纳米体(用于传统的药物设计)，他们可以更接近新的治疗方法
他们还在为橡皮擦设计橡皮擦——一种带有杀伤开关的工具——并计划结合可以针对自然发生的蛋白质的纳米体(在这项研究中，他们标记了蛋白质，以便纳米体可以找到它们)
拉米雷斯说:“我们基本上是想让系统更自然，像细胞一样运作。”
吴还计划研究邻谷氨酰胺可能如何影响传统上“不可提取”的蛋白质，即转录因子，它可以打开和关闭基因
如果邻谷氨酰胺在这一过程中发挥作用，糖也可以被改造来研究和调节基因功能
拉米雷斯说:“我们真的不知道一旦我们给了人们这些工具，他们会发现什么。”
这个工具可能是新的，但潜力很大:“基本上，我们用的是iPhone，”他继续说道，“但我们已经在研发下一代了。”
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