洛桑联邦理工学院 细胞中的酰化-脱酰化循环
荣誉:吉苏·范德古特(EPFL) s-酰化是通过硫酯键将脂质与蛋白质化学连接的过程
它是细胞的一个重要过程，调节许多蛋白质的定位和功能
它促进蛋白质的脂膜结合，例如与质膜、高尔基体或内核膜结合
像细胞中的大多数生化过程一样，蛋白质S-酰化是可逆的，以调节酰化蛋白质的功能
酰基化被酰基蛋白硫酯酶逆转
为了完成它们的工作，APTs必须与它们的目标蛋白结合的脂质膜相互作用
但是，尽管APTs是重要的酰化脱酰化过程的核心，但是关于APTs如何发挥其功能却知之甚少
由EPFL生命科学学院的吉苏·范·德·古特和马特奥·达尔·佩罗领导的科学家们，已经在理解细胞中主要的酰基硫酯酶APT2的工作原理方面取得了重大进展
这项工作发表在《自然化学生物学》上
首先，研究人员表明，突触传递蛋白具有内在的膜结合能力
结合x光结晶学和分子动力学模拟，他们表明，突触传递蛋白在其结构中包含带正电荷的斑块，使它们能够静电吸引膜的脂质双层
研究小组还发现了一个在突触前体表面的轻度疏水环，他们称之为“β舌”，它允许酶与膜进行疏水相互作用
研究人员合成了具有缺陷β舌的APT2突变体，并发现它们不能结合膜，这使他们得出结论，APT2(和其他延伸的硫酯酶)结合膜的能力是由“舌”序列介导的
APT2的棕榈酰化-脱棕榈酰化循环
荣誉:吉苏·范德古特(EPFL) 通过分析APT2的结构，研究人员还发现了一个可能导致其降解的位点
该位点允许酶与泛素结合，泛素是细胞用来标记分子分解的蛋白质
从本质上来说，APT2包含一个内置的控制机制来控制其自身的降解——但这只能在它的目标被去酰基化并且APT2被释放后发生
或者，在一项工作完成后，APT2可以重新定位到另一个膜，结合它，并在那里脱去另一种蛋白质的酰基
研究人员随后转向APT2本身的硫酰化
先前的研究表明，这种酶在细胞的高尔基体中大量积累，高尔基体是一种细胞器，在将新蛋白质送到细胞膜之前，它会将新蛋白质包装到囊泡中
使用另一个APT2突变体，研究人员能够确定这种积累依赖于APT2本身的S-酰化作用——依赖于沿其序列的半胱氨酸氨基酸(Cys2)
简而言之，Cys-2上的s-酰化对于APT2能够稳定地结合脂质膜并使其在细胞中的靶标脱酰基是必需的
研究小组随后寻找可能的候选酶来酰化APT2
为此，他们筛选了所有棕榈酰转移酶
结果表明，APT2可以被两种棕榈酰转移酶ZDHHC3或ZDHHC7 S-酰化
APT2如何与脂质膜相互作用以脱酰基蛋白质
荣誉:吉苏·范德古特(EPFL) 最后，科学家们将他们的数据汇集在一起，以研究APT2实际上是如何结合脂质膜的，这对其在细胞中发挥功能的能力至关重要
他们发现APT2通过三个步骤结合细胞膜
首先，长距离的静电相互作用通过其正贴片将酶吸引到脂质膜上
在那里，β舌“浸入”细胞膜，将APT2暂时保持在适当的位置，这对于它被酰化它的酶“满足”是必要的
这导致APT2稳定地结合到膜上，并准备执行其脱乙酰功能
“这项研究表明，APT2实际上是一种脂质载体蛋白和水解酶的杂交产物，前者可以从膜中提取脂质，后者可以切割蛋白质中的脂质，”吉苏·范德古特说
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