麻省理工学院 信用:CC0公共领域 在过去的几年里，一些药物被发现被NDMA污染，这是一种可能的致癌物
这种化学物质也在超级基金的网站上被发现，在某些情况下已经扩散到饮用水供应中，导致可导致癌症的脱氧核糖核酸损伤
麻省理工学院的研究人员现在发现了一种机制，有助于解释这种损伤是否会导致小鼠癌症:关键是细胞DNA修复系统的反应方式
研究小组发现，DNA修复所需的一种酶活性过低会导致更高的癌症发病率，而活性过高会导致组织损伤，尤其是肝脏，这可能是致命的
麻省理工学院生物工程教授、该研究的资深作者贝文·恩格尔沃德说，这种被称为AAG的酶的活性水平在不同的人之间有很大的差异，测量这些水平可以让医生预测人们对NDMA辐射的反应
她说:“这可能是因为这种酶含量低的人更容易因暴露在环境中而患癌症。”
麻省理工学院博士后詹妮弗·凯是这项新研究的主要作者，这项研究发表在今天的《细胞报告》上
潜在危险 几年来，恩格尔沃德的实验室与麻省理工学院教授利昂娜·萨姆森的实验室合作，一直致力于一个由国家环境健康科学研究所资助的研究项目，以研究暴露于NDMA的影响
这种化学物质在超级基金所在地被发现，包括马萨诸塞州威尔明顿被污染的奥林化学公司
在21世纪初，由于地下水被NDMA和其他有害化学物质污染，该地区附近的市政水井不得不关闭
最近，人们发现几种药物，包括赞他克和用于治疗2型糖尿病和高血压的药物，都被NDMA污染了
这种化学物质导致特定类型的脱氧核糖核酸损伤，其中之一是腺嘌呤损伤，腺嘌呤是脱氧核糖核酸中发现的碱基之一
AAG修复了这些损伤，剪去了受损的碱基，这样其他酶就可以切割脱氧核糖核酸主干，使脱氧核糖核酸聚合酶可以用新的碱基来代替它们
如果AAG活性非常高，聚合酶(或其他下游酶)不能跟上修复，那么脱氧核糖核酸可能会有太多未修复的链断裂，这对细胞是致命的
然而，如果AAG活性太低，受损的腺嘌呤会持续存在，并被聚合酶错误地读取，导致错误的碱基与它配对
新碱基的不正确插入会产生突变，累积的突变会导致癌症
在新的研究中，麻省理工学院的团队研究了AAG含量高的老鼠——是正常水平的六倍——和AAG被击倒的老鼠
在暴露于NDMA之后，没有AAG的老鼠在肝脏中有更多的突变和更高的癌症发病率，而NDMA对肝脏的影响最大
AAG水平为六倍的小鼠突变较少，癌症发病率较低，乍一看似乎是有益的
然而，在这些小鼠中，研究人员发现肝脏中存在大量组织损伤和细胞死亡
AAG含量正常的小鼠(“野生型”小鼠)在NDMA暴露后出现了一些突变，但总体上对癌症和肝脏损伤的保护更好
恩格尔沃德说:“自然在建立AAG的最佳水平方面做得非常好，至少对我们的动物模型来说是这样。”
“令人惊讶的是，23000个基因中有一个基因的水平决定了疾病的结果，根据表达的高低产生相反的效果
“如果太低，突变太多；如果过高，有太多细胞死亡
不同的反应 在人类中，不同人之间的AAG水平有很大差异:研究发现，一些人的AAG活动比其他人多20倍
凯说，这表明人们对NDMA造成的损害可能会有非常不同的反应
她说，测量这些水平有可能让医生预测人们对环境中或受污染药物中的NDMA暴露会有什么反应
研究人员下一步计划研究小鼠长期低水平暴露于NDMA的影响，他们希望这将揭示这种暴露如何影响人类
凯说:“这是我们的首要任务之一，要弄清楚在现实世界中，日常暴露场景中会发生什么。”
另一个测量AAG水平可能有用的人群是服用替莫唑胺的癌症患者，替莫唑胺是一种化疗药物，会造成与NDMA相同的脱氧核糖核酸损伤
凯说，AAG水平高的人可能会因服用该药物而经历更严重的毒副作用，而AAG水平较低的人可能容易发生突变，这可能导致晚年癌症复发。他补充说，需要更多的研究来调查这些潜在的结果
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