瑞士国家科学基金会 信用:Pixabay/CC0公共域 大多数抗生素需要穿透它们的目标细菌
但是新发现的化合物达罗巴汀太大了，不能这么做
尽管如此，它还是杀死了许多抗生素抗性病原体——通过利用它们表面的一个微小弱点
巴塞尔的研究人员现已揭示了这一惊人的机制，从而打开了开发全新药物的大门
越来越多的细菌病原体对抗生素有抗药性
最危险的病原体有一个共同的特征:难以穿透的双层膜
即使抗生素药物能够破入这个外壳，细菌也只是将它们再次泵出
但是最近发现的一种叫做达罗巴汀的化合物设法避开了这些保护措施，杀死了几乎所有有问题的病原体
研究人员现在已经能够在瑞士国家科学基金会(SNSF)资助的国家研究项目“抗微生物耐药性”(NRP 72)下阐明作用机制
像一把坏掉的钥匙 在发表在《自然》杂志上的一项研究中，研究人员描述了一种欺骗性的策略是如何使达罗巴汀发挥作用的:它的形状模拟了一种特殊的三维结构，这种结构通常存在于细菌产生的蛋白质中，这些蛋白质是细菌外膜的组成部分
该结构是将蛋白质插入外壳特定位置的“关键”
达罗巴汀是这把钥匙的副本
然而，它不能穿透细菌，只能从外面堵住钥匙孔——就像锁上门，然后折断钥匙一样
结果，细菌外壳成分的运输路线受阻，它们死亡
很难用常规方法检测出来 类似的机制在微生物学中已经为人所知，并被其他药物使用
目标结合结构或键孔通常相当大——至少从微生物学的角度来看是如此
相比之下，被达罗巴肽抑制的靶非常小，不能用常规方法检测
同时，达罗巴肽比大多数药物都大，不能通过细菌的入口
该研究的两位主要作者、巴塞尔大学生物中心的塞巴斯蒂安·希勒和蒂姆·梅尔说:“一开始，我们对此感到困惑。”
他们的团队立即意识到达罗巴汀不是在病原体内部起作用，而是在表面起作用
在那里，它干扰了一种被称为BamA的蛋白质的功能，BamA在双重保护膜的构建中起着核心作用
“但是达罗巴汀到底是如何与BamA相互作用的还完全不清楚，”希勒说
只有通过结合几种方法，研究人员才最终确定了作用机制
发现完美的弱点 他们发现达罗巴汀攻击病原体的一个真正的致命弱点:它直接结合到BamA最重要的部位，即所谓的主链原子
因为这些原子将蛋白质结合在一起并决定其形状，所以几乎不可能改变它们——尽管改变它们是细菌抵御新抗生素的常用方法
事实上，达罗巴汀保留了其对所有病原体的有效性，为此希勒和他的团队进行了模拟耐药性的实验室测试
换句话说，病原体没能改变断裂的锁
靶向药物开发 感染生物学家德克·布曼说，这些发现是医学应用的决定性一步，他也在巴塞尔的生物中心进行研究
作为国家能力研究中心(NCCR)“抗耐药性”的联合主任，他密切关注抗生素研究活动，该中心与NRP 72一样，由SNSF资助
“确定达罗巴汀的作用机制是一项重大成就，”他说，“因为它将使达罗巴汀的进一步靶向改善及其发展成为一种有效的药物。”
“这推动了寻找新一代抗生素来对抗当今许多问题病原体的夙愿
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