麻省理工学院 信用:CC0公共领域 细菌有许多方法来逃避我们用来对付它们的抗生素
每年至少2
根据美国农业部的数据，美国有800万人出现抗生素耐药性感染，超过35000人死于这种感染
S
疾病控制中心
大多数已知的赋予耐药性的突变发生在特定抗生素靶向的基因中
其他抗性突变允许细菌分解抗生素或通过细胞膜将抗生素泵出
麻省理工学院的研究人员现在发现了另一类有助于细菌产生耐药性的突变
在一项关于大肠杆菌的研究中
他们发现，参与新陈代谢的基因突变也能帮助细菌逃避几种不同抗生素的毒性作用
研究人员说，这些发现揭示了抗生素如何工作的一个基本方面，并为开发能够提高现有抗生素有效性的药物提供了潜在的新途径
“这项研究让我们深入了解如何提高现有抗生素的有效性，因为它强调下游代谢起着重要作用
麻省理工学院医学工程与科学学院(IMES)和生物工程系的医学工程与科学特梅尔教授詹姆斯·科林斯说:“具体地说，我们的研究表明，如果能提高被治疗病原体的代谢反应，抗生素的杀灭效果就能得到提高。”
柯林斯是这项研究的资深作者，这项研究发表在今天的《科学》杂志上
这篇论文的主要作者是艾利森·洛帕特金，他是麻省理工学院的前博士后，现在是哥伦比亚大学巴纳德学院的计算生物学助理教授
代谢控制 这项新的研究建立在柯林斯实验室以前的工作基础上，表明当用抗生素治疗时，许多细菌被迫加快新陈代谢，导致有毒副产物的积累
这些副产品会损害细胞并导致细胞死亡
然而，尽管过度活跃的代谢在细胞死亡中起作用，科学家们还没有发现任何证据表明这种代谢压力会导致帮助细菌逃避药物的突变
柯林斯和洛帕特金着手研究他们是否能找到这样的突变
首先，他们进行了一项类似于通常用来寻找抗生素抗性突变的研究
在这种被称为适应性进化的筛选中，研究人员从大肠杆菌的实验室菌株开始
然后用逐渐增加剂量的特定抗生素处理细胞
然后，研究人员对细胞的基因组进行测序，看看在治疗过程中出现了什么样的突变
这种方法以前没有产生过代谢相关基因的突变，因为可以测序的基因数量有限
洛帕特金说:“以前的许多研究都着眼于几个单独的进化克隆，或者它们可能对几个我们预计会发生突变的基因进行测序，因为它们与药物的作用方式有关。”
“这给了我们一个非常准确的关于这些抗性基因的图像，但是它限制了我们对其他任何东西的看法
" 例如，抗生素环丙沙星的目标是脱氧核糖核酸回旋酶，一种参与脱氧核糖核酸复制的酶，并迫使这种酶破坏细胞的脱氧核糖核酸
当用环丙沙星治疗时，细胞中的脱氧核糖核酸旋转酶基因经常会发生突变，使它们能够逃避这种机制
在他们的第一个适应性进化屏幕中，麻省理工学院团队分析了更多的E
比以前研究的更多的基因
这使他们能够识别24个代谢基因的突变，包括与氨基酸代谢和碳循环相关的基因——一系列化学反应，使细胞从糖中提取能量，释放二氧化碳作为副产品
为了梳理出更多与新陈代谢相关的突变，研究人员进行了第二次筛选，迫使细胞进入更高的新陈代谢状态
在这些研究中，E
每天在递增的温度下用高浓度的抗生素处理大肠杆菌
温度的变化逐渐驱使细胞进入非常活跃的代谢状态，同时，它们也逐渐对药物产生了耐药性
研究人员随后对这些细菌的基因组进行了测序，发现了一些与他们在第一次筛查中看到的代谢相关的突变，以及代谢基因的额外突变
这些基因除了碳循环基因外，还包括参与氨基酸合成的基因，尤其是谷氨酸
然后，他们将他们的结果与从病人身上分离出的耐药细菌基因组文库进行比较，发现了许多相同的突变
新目标 研究人员随后将其中一些突变改造成典型的大肠杆菌
并发现它们的细胞呼吸速率显著降低
当他们用抗生素处理这些细胞时，杀死细菌需要更大的剂量
这表明，通过在药物治疗后降低新陈代谢，细菌可以防止有害副产品的积累
研究人员说，这些发现增加了迫使细菌进入高代谢状态可以提高现有抗生素有效性的可能性
他们现在计划进一步研究这些代谢突变如何帮助细菌逃避抗生素，希望发现新辅助药物的更具体目标
洛帕特金说:“我认为这些结果非常令人兴奋，因为它释放了可以提高抗生素疗效的基因靶点，而这些靶点目前还没有被研究。”
“新的耐药机制确实令人兴奋，因为它们为后续研究提供了许多新的途径，并观察这在多大程度上提高了治疗临床菌株的疗效
"
来源：由phyica.com整理转载自PH，转载请保留出处和链接！
