马克斯·普朗克学会 分离自正常小鼠(左)和患病小鼠(右)的手爪的骨染色
动物模型显示四肢畸形，如尺寸缩小(绿色)或腹部骨骼缺失(红色)
信用:Lila Allou，MPI f
摩尔
香猫
一个国际研究小组发现了一种罕见的遗传病，其特征是四肢严重畸形
正如科学家在《自然》杂志上描述的那样，这种情况是由一种新发现的表观遗传机制引起的，这种机制涉及以前未知功能的基因组序列
这个过程也可以解释其他先天性疾病的原因
20年前人类基因组测序时，意识到只能鉴定出20000个蛋白质编码基因，这几乎令人失望
此外，这些基因占整个基因组的不到2%，这就对另一个非编码部分的功能提出了疑问
事实上，科学家曾经认为基因之间的非编码DNA是“垃圾”，没有已知的目的
然而，正如同时发现的那样，细胞利用“基因组线之间”的信息来控制哪些基因在何时何地变得活跃
德国柏林的一个国际研究小组与瑞士洛桑的人类遗传学家合作，发现了一种导致罕见遗传病的新机制，这种机制涉及这种非编码的DNA序列
正如科学家在《自然》杂志上报道的那样，位于发育基因植入-1 (En1)附近的非编码DNA片段的转录是基因激活的重要因素。
En1基因以其主要的控制功能而闻名，负责四肢、大脑、胸骨和肋骨的发育
在他们的研究中，科学家们展示了En1激活过程是如何在肢体中被特别控制的，以及它的破坏是如何导致迄今为止尚未描述的严重先天性肢体畸形的
罕见疾病的范例 柏林马克斯·普朗克分子遗传学研究所(MPIMG)的一个研究小组的负责人、柏林医科大学医学遗传学和人类遗传学研究所主任斯特凡·蒙德洛斯说:“我预计会有更多类似原因的先天性疾病，只是我们没有注意到。”
“一半以上的遗传病仍然无法解释，因此进一步探索这一点有很大的潜力
" 这项研究中的三名患者显示了一种明显的畸形
例如，他们的膝盖不朝向前方，一些手指融合在一起，指甲从手指的另一侧长出
“看来在四肢的发育过程中，腹侧和背侧之间的区别——我
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“手掌和背部——四肢已经失去了，”蒙德洛斯说
来自巴西和印度的临床研究人员首先确定了这些患者，并将他们的DNA样本送到洛桑大学的安德里亚·苏蒂福尔加团队进行基因测试
在那里，人类遗传学家团队发现，在所有三名患者中，都缺失了一段类似的非编码DNA
为了进一步探索这一点，他们与位于柏林的蒙得洛斯实验室合作
缺失的脱氧核糖核酸片段导致疾病 在MPIMG，科学家莱拉·阿洛开始寻找这种疾病的分子原因
“当我们开始的时候，我们只知道这三个病人有一个相似的小片段缺失，”她说
“但是这个序列是在一个巨大的基因沙漠中，一个位于两个基因之间的区域，我们对此一无所知
" 分离自正常小鼠(左)和患病小鼠(右)的手爪软骨(蓝色)和骨(红色)染色
该动物模型显示四肢的畸形，例如中央的融合手指、左侧的多指和右侧的腹侧融合手指
信用:Lila Allou，MPI f
摩尔
香猫
然而，正如阿洛在一个小鼠模型的帮助下发现的那样，这一小块缺失是导致这种疾病的潜在原因
利用CRISPR-Cas技术，研究人员移除了小鼠基因组中相应的DNA序列
“有这种缺失的老鼠在很大程度上再现了疾病的样子，”阿洛说
“结果证实了我们找到了问题的根源
" 对小鼠胚胎的进一步研究表明，转基因小鼠已经丧失了附近基因En1的活性，特别是在四肢
几十年来，En1基因因其发育重要性而为人所知，其失调显然是导致这种疾病的原因
但是其机制DNA片段的缺失是如何导致En1表达缺失的——仍然是未知的
解码非编码 科学家们发现，一种他们称之为马恩利的核糖核酸分子(代表肢体植入-1的主要激活因子)是从患者体内缺失的区域转录而来的
这个非编码的核糖核酸位点最终成为这个难题的关键
在大多数情况下，核糖核酸分子是信息的信使
它们可以包含蛋白质的蓝图，但在这种情况下，信息没有被翻译
“这种转录片段遍布整个基因组
很难知道哪些是重要的，哪些不是，”阿洛说
“许多科学家仍然认为它们是巧合分子，但在这种情况下，正是它引起了我们的注意
" 科学家通过使非编码核糖核酸的转录失活来研究其功能
具有失活的马恩利位点的小鼠显示出与缺失的小鼠相同的畸形，这表明缺失的非编码转录确实是疾病的原因
此外，似乎拥有一个完整的正确的RNA分子对发育基因En1的激活并不重要，重要的是它的转录活性
在阿洛用完全不同的序列替换转录片段后，小鼠仍然受到影响，但程度低于完全失活的马恩利
因此，该位点不同的基因表达足以激活En1基因——尽管程度低于原始序列
更多未知中的惊喜 转录片段如何详细激活En1基因是蒙得洛斯实验室正在进行的研究课题
然而，新发现的含义已经很广泛了:“我们的结果影响了人类遗传学、核糖核酸研究、开发和基因调控的科学领域，”研究人员说
阿洛补充说:“从发育的角度来看，我们发现了一种新的关键表观遗传机制，它决定了哪些细胞在发育过程中会产生肢体的腹侧或手掌侧。”
“但我相信这项工作对患者诊断有更广泛的影响，有可能解决罕见遗传病的其他难题
" “超过90%的基因变异存在于基因组的非编码部分，但很难出于诊断目的解释它们，”她说
“我们的工作清楚地表明，迄今为止在解释基因变异时被忽视的信息对于理解疾病的分子原因至关重要
“为了帮助解开其他未解决的案例，考虑所有可用的遗传和表观遗传数据将是至关重要的，包括以前被认为不那么重要的数据，”研究人员说
“我们认为不值得研究的东西实际上可能是主要发现的答案
"
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