中国科学院刘佳 图为一只沉思的猕猴，象征灵长类进化过程中大脑和思维的变化
信用:罗昕等 由教授领导的团队
中国科学院昆明动物研究所苏兵教授
北京大学李成教授
中国科学院数学与系统科学研究院的张世华报告了迄今为止灵长类动物bra的三维基因组的最高分辨率，并通过跨物种多组学分析和实验验证展示了人脑进化的分子调控机制
这项研究发表在《细胞》杂志上
人类大脑发展的独特模式源于人类进化过程中积累的遗传变化
在大量不同的遗传变化中，只有一小部分物种间的变化在功能上是重要的
面临的挑战是确定导致人类大脑发育的独特模式及其调节机制的因果变化
猕猴在基因上与人类相似，是研究人脑起源和发育机制的理想模型
包括人类在内的哺乳动物物种的基因组大约有两米长，在直径只有10微米的细胞核中编辑
这种非随机编辑的特点是有组织的三维分布，这对于发育过程中的细胞增殖和分化很重要
最近，全基因组染色体结构捕获技术(简称Hi-C)的发明为在大脑发育过程中解剖基因组的微调组织提供了一个很好的机会
在这项研究中，研究人员通过跨学科合作对大脑三维基因组进行了跨物种分析
他们首先用高场扫描技术构建了猕猴胎儿大脑的高分辨率三维染色质结构图
达到1
5 kb的分辨率，这一高分辨率图代表了迄今为止灵长类动物大脑的最高分辨率，它已经成为揭示三维基因组组织细节的有用的组学数据集
同时，研究人员生成了转录组图、染色质开放区图和锚蛋白结合因子(CTCF)图
基于这些多组学数据，研究人员首次构建了猕猴胎儿大脑染色质结构的精细图谱，并在不同尺度上鉴定了染色质结构，包括区室、拓扑关联域(TADs)和染色质环
他们还确定了基因组中的调控元件，如增强子
利用已发表的人类和小鼠大脑高密度脂蛋白胆固醇数据，他们进行了跨物种比较，发现了许多人类特有的染色质结构变化，包括499个人类特有的TADs和1266个人类特有的环
值得注意的是，人类特有的回路被证明富含增强子-增强子相互作用，代表了人类进化过程中大脑发育微调机制的起源
基于对人脑发育的单细胞转录组数据的分析，研究人员观察到这些人类特有的环相关基因在板下板层中高度表达，板下板层是发育中大脑的一个对神经回路形成和可塑性至关重要的短暂区域
与猕猴和小鼠相比，板下椎板显示出向外的扩张，大约是皮质板厚度的四倍
副板在出生后开始减少并最终消失，对这个过渡区知之甚少
这一发现为亚板在发育过程中形成人类特有的脑结构的关键作用提供了第一个证据
此外，研究人员发现许多人类特异性突变(例如
g
点突变和结构改变)位于TAD边界和环锚区域，这可能导致转录因子和人类特异性染色质结构的新结合位点的起源
研究人员研究了一个涉及EPHA7基因的例子，该基因在亚板中高度表达，对神经元树突发育至关重要
EPHA7的人类特异性点突变导致人类特异性增强子和环的形成
通过在细胞系中涉及增强子敲除的实验，他们证明了人特异性EPHA7增强子可以引起EPHA7表达的调节性变化并影响树突发育
这项研究揭示了人脑起源的遗传机制，并为三维脑基因组提供了有价值的资源
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